Hastalık izoprenoid ve kolesterol biyosentez yolunda yer alan mevalonat kinaz (MVK) enzimini kodlayan mevalonat kinaz genindeki mutasyonlardan dolayı ortaya çıkar. Mevalonat kinaz geni, 12q24.11’de lokalizedir. Mevalonat kinaz genindeki mutasyonlar, esas olarak protein düzeylerinin veya fonksiyonlarının azalması nedeniyle enzimatik aktivitede azalma ile sonuçlanır. Mevalonat kinaz genindeki mutasyon, enzim seviyesine bağlı olarak farklı klinik tablolara yol açar. Mevalonat kinaz aktivitesinde kısmi azalmaya (%1-10) bağlı olarak HİDS gelişirken, tamamen (<%0.5) eksikliğinde mevalonik asidüri (MA) görülür ^7-9. Mevalonik asidüri şiddetli febril ataklar, dismorfik yüz görünümü, miyopati, katarakt, ishal atakları, serebellar ataksi, gelişme geriliği, psikomotor retardasyon ve erken yaşta ölümle karakterizedir. Hiper IgD sendromunda ataklara en sık eşlik eden semptomlar; ateş, baş ağrısı, lenfadenopati, ishal, kusma, karın ağrısı, artralji, deri lezyonları ve aftöz ülserlerdir. Her iki hastalıkta da tekrarlayan ateş, lenfadenopati, artralji, yüksek IgD seviyeleri ve gastrointestinal semptomlar görülebilir. Ancak mevalonik asidüri mental retardasyon, gelişme geriliği, serebellar ataksi ve dismorfik yüz görünümünün olması ile HİDS’ten ayırt edilir ^10,11. Ayrıca mevalonat kinaz genindeki mutasyona bağlı gelişen diğer klinik tablo ise heterojen keratinizasyon bozukluğu ile karakterize otoinflamatuar bir deri hastalığı olan porokeratozistir. Bu klinik tablo ise MA ve HİDS’ten farklı olarak otozomal dominant olarak kalıtılır ¹².

Hiper IgD sendromunda asıl bozukluk doğal immün sistemde interlökin-1 yolağındadır. Mononükleer hücreler tarafından aşırı üretilen interlökin-1β otoinflamasyonu tetikler ³. Ayrıca, HİDS hastalarından alınan lenfositlerin kusurlu bir apoptoz sergilediği gösterilmiştir. Bu durum, küçük bir uyarandan sonra kontrolsüz bir inflamatuar yanıta yol açabilmesini açıklamaktadır ¹³. Son zamanlarda, izoprenoidlerden biri olan geranilgeranil eksikliğinin, interlökin-1β üretiminin artmasına yol açtığı ve HİDS patogenezinde merkezi bir rol aldığı rapor edilmiştir ¹⁴. Doğal immun sistemin regülasyonundaki yetersizlik sonucu sistemik inflamasyon epizodları görülür. Hiper IgD sendromlu hastaların büyük çoğunluğunda ilk atak süt çocukluğu döneminde (6 ay-1 yaş) başlar. Ataklar, aşılanma, minör enfeksiyonlar, duygusal stres, travma ve cerrahi ile presipite edilebileceği gibi, çoğu zaman bariz bir tetikleyici saptanamayabilir ¹⁵.

Mevalonat kinaz gen analizi sonucunda homozigot mutasyon saptanan 10 yaşında bir erkek HİDS olgusunu sunuyoruz.

Öz geçmişinde çocuk kardiyoloji polikliniğinde patent foramen ovale, çocuk gastroenteroloji polikliniğinde karın ağrısı, ishal ve çocuk hematoloji polikliniğinde trombositopeni ve lökositoz nedeniyle takipli olduğu öğrenildi. Soy geçmişinde ailede benzer şikâyetleri olan birey yoktu. Hastaya, Sağlık Bakanlığının rutin aşı takvimine göre altı yaşına kadar olan rutin aşıları yapılmıştı.

Atak dönemi dışında yapılan fizik muayenede vücut ısısı: 36.8°C, TA: 110/70 mmHg, nabız: 86/dk idi. Boy ve vücut ağırlığı 50-75 persentil aralığında idi. Diğer sistem muayenelerinde patolojik bulgu saptanmadı.

Atak dönemi dışında yapılan laboratuvar incelemesinde; Hemoglobin: 13,1 g/dL, Hct: %43, MCV: 80,9 fL, MCHC: 30,4 g/dL, RDW: %13, lökosit sayısı: 6080 /mm³, trombosit sayısı: 353.000 /mm³, mutlak nötrofil sayısı: 2530 /mm³, mutlak lenfosit sayısı: 2790 /mm3, periferik eozinofil sayısı: 90 /mm³, glukoz: 74 mg/dl, sodyum: 142 mEq/L, potasyum: 4.3 mEq/L, kalsiyum: 10.3 mg/dL, ALT: 21 U/L, AST: 20 U/L, LDH: 184 u/L, total protein: 6,9 g/dL, albümin: 3,7 g/dL, üre: 22 mg/dL, kreatinin: 0.32 mg/dL, C-reaktif protein (CRP): <3mg/dL, eritrosit sedimantasyon hızı: 12 mm/h, C3: 1,66 g/L, C4: 0,55 g/dL, fibrinojen: 257,3 mg/dL, serum amiloid A 0,27 mg/dL (<0.64) olarak saptandı. Atak döneminde ise lökosit sayısı: 38720/mm3, mutlak nötrofil sayısı: 35110/mm³, mutlak lenfosit sayısı 1870/mm³, periferik eozinofil sayısı: 120/mm³, CRP: 133 mg/dL, eritrosit sedimantasyon hızı: 40mm/h olarak sonuçlandı. Dokuz yaşında ölçülen IgG: 868 mg/dL (608-1572), IgA: 428 mg/dL (45-236), IgM: 57 mg/dL (52-242), IgD: 372.2 mg/dL (0-14), IgE: 43,9 IU/mL (2.06-195.2), IgG1: 709 mg/dL (280-1740), IgG2: 121 mg/dL (80-550), IgG3: 39 mg/dL (22-320), IgG4: 31 mg/dL (10-170) idi. Bu Ig düzeyleri değerlendirildiğinde IgA ile IgD yaşa göre yüksek, diğer Igler ve Ig subgruplar yaşa göre normal aralıkta saptandı. Hastanın lenfosit subgrup analizinde CD3+: %66.8 (55-78), CD4+: %33.6 (24-47), CD8+: %24.4 (17-37), CD19+: %12.5 (10-27), CD20+: %11.9 (11-25), HLA-DR: %14.4 (17-31), CD16+/56+: %15 (8-28), CD45RA+: %61.8 (61-87), CD45RO+: %30 (22-53) olarak ölçüldü.

Tam idrar tahlili normal idi. Dışkıda parazit incelemesinde bir özellik yoktu. Viral serolojik belirteçler negatif idi. Doku transglutaminaz IgA antikoru <3U/mL ölçüldü. Hastada atak sırasında idrar mevalonik asit düzeyi ölçülemedi. Ailevi Akdeniz Ateşi (Familial Mediterranean Fever; FMF) hastalığı için yapılan genetik analiz sonucunda, MEFV geninde heterozigot V726A mutasyonu saptandı. Ek olarak, MVK gen analizinde 11. ekzonda, homozigot c.1129G>A (p.V377I) (P.Val377Ile) mutasyonu saptandı (Şekil 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Hastanın MVK geni analizi sonucunda saptanan c.1129G>A (p.V377I) (P.Val377Ile) homozigot mutasyon.

Genetik inceleme, INTERGEN® Genetik ve Nadir Hastalıklar Tanı Araştırma ve Uygulama Merkezi’nde yeni nesil dizileme (Next Generation Sequencing) yöntemi ile MVK geni (tüm kodlayan bölgeler ve kodlayan ekzonların ekzon-intron bağlantı bölgeleri) analiz edilerek yapılmıştır. Annede, aynı mutasyon heterozigot olarak saptandı. Babaya ise analiz yapılamamıştır. Hastaya anamnez, klinik ve laboratuvar bulguları ile HİDS tanısı konuldu ve anti interlökin-1 (anakinra) tedavisi başlanması planlandı.

Hiper IgD sendromunda atakların ortalama başlangıç yaşı altı ay civarındadır. Hastaların %70-78’inde ilk atak hayatın ilk 12 ayından önce görülür. Ataklar, aşılanma, minör enfeksiyonlar, duygusal stres, travma ve cerrahi ile tetikleneceği gibi, çoğu zaman bariz bir tetikleyici saptanamayabilir. Hastaların yarısında pozitif aile hikâyesi vardır ^{3,10,13,16,18}. Nadiren HİDS’te ilk semptomlar dört-beş yaşından sonra başlayabilir ^10,19. Atak sıklığı çok değişkendir ve haftada bir ile yılda iki kez arasında değişir. Ancak ataklar tipik olarak 2-6 haftada bir tekrarlar ve 3-7 günde kaybolur. Bazı vakalarda ataklar ritmik olmayabilir ^10,13. Olgumuzda ateş ataklarının bir yaşından önce başladığı, ortalama ayda bir defa atağı olduğu ve genellikle 3-5 gün devam ettiği öğrenildi. Hastamızın anamnezinde HİDS için belirgin bir tetikleyici saptamadık ve HİDS için aile hikayesi negatifti. Olgumuzun tanısı semptomlarının başlamasından dokuz yıl sonra konulabildi. Bu konuda yapılan bir çalışmada HİDS hastalarının semptomların başlangıcından itibaren ortalama tanı alma süresi 9,9 yıl olarak bulunmuştur ⁹.

Tüm hastalarda ataklar esnasında, lökositoz, periferik yaymada sola kayma, artmış eritrosit sedimantasyon hızı, CRP, fibrinojen, serum amiloid A, serum tümör nekroz faktör- alfa, IL-1 ve idrarda mevalonik asit düzeylerinde artış saptanır. Ek olarak, hem atak sırasında hem de ataklar arasında serum IgD ile birlikte IgA seviyelerinde artış görülebilir. Ancak hastaların bir kısmında serum IgD düzeyi normaldir. Ayrıca üç yaş altındaki hastalarda serum IgD düzeyi henüz yükselmemiş olabilir ^10,13. Yükselmiş akut faz göstergeleri ataklar sırasında görülür, atak bitiminde normal değerlere döner. Mevalonik asit konsantrasyonları şiddetli ataklar sırasında idrarda artmış olarak bulunurken ataklar arasında normaldir. Ataklar sırasında periferik kan mononükleer hücrelerde MVK aktivitesi 2-8 kat azalır ^10,20. Olgumuzda literatür bilgilerine benzer şekilde ataklar sırasında, lökositoz, periferik yaymada sola kayma, artmış eritrosit sedimantasyon hızı ve CRP düzeyleri saptadık. Hastamızın öyküsünde ataklar sırasında lökosit sayısı 35.000-40.000/mm³ kadar yükseldiği için çocuk hematoloji polikliniğinde takipli olduğu öğrenildi.

Hiper IgD sendromda artmış serum IgD ve mevalonat kinaz mutasyonu varlığıyla birlikte tipik klinik görünüm tanı koydurur. Hiper IgD sendromlu hastalarda genellikle serum IgD düzeyi 100 mg/dL’nin üzerindedir (Hollanda tipi HİDS hariç). Yüksek serum IgA düzeyleri (%80) sıklıkla yüksek IgD düzeylerine eşlik eder. Hastamızda serum IgD ve IgA düzeylerinin yüksek düzeyde olduğunu tespit ettik. Serum IgD yüksekliği HİDS için sensitiftir fakat spesifik değildir. Ayrıca yüksek IgD düzeyleri nadir olarak FMF, Tümör Nekrozis Faktör Reseptör ilişkili Periyodik Sendrom (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome; TRAPS) ve Peryodik Ateş, Aft, Farenjit, Adenoid (Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis; PFAPA) sendromunda da görülebilir ^10,13. Stoffels M ve ark. ²¹ hafifçe artmış serum IgD düzeylerinin (üst sınırın iki ya da üç katı) diğer otoinflamatuvar hastalıklarla ilişkili olduğunu, daha yüksek değerlerin ise (üst sınırın üç katından daha fazla) hiper IgD sendromu için daha spesifik olduğunu rapor etmişlerdir (IgD myelomu hariç). Tanıda en değerli yöntem ataklar sırasında artan idrar mevalonik asit düzeyinin gösterilmesi ve genetik analiz yapılmasıdır. Hiper IgD sendromu klasik monogenik herediter otoinflamatuvar bozukluklar içerisinde yer alır ve 12. kromozomdaki MVK geninde olan mutasyonlar sonucu ortaya çıkar ²¹. Klinik bulguları olan hastaların %76’sında MVK geninde mutasyonlar tespit edilmiştir, Bu mutasyonların %90’ı heterozigottur. En sık görülen dört mutasyon tipi olan V377I, I268T, H20P/N ve P167L hastaların %71.5’ini oluşturur. van der Hilst JC ve ark. ¹⁰ 103 hastayı değerlendirdiği çalışmada 77 hastada bileşik heterozigot mutasyon, 14 hastada homozigot mutasyon saptamışlardır. Hastamızda MVK gen analizinde 11. ekzonda homozigot c.1129G>A (p.V377I) (P.Val377Ile) mutasyonu saptandı. Bu mutasyon daha önce tanımlanmış ve HİDS ile ilişkisi bildirilmiş bir varyanttır (HGMD: CM990890) ve Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Kurulu (American College of Medical Genetics and Genomics) kriterlerine göre tespit edilen varyant patojenik olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, mevalonat kinazın ürünü olan mevalonik asitin idrarda gösterilmesi de (mevalonik asidüri) Hiper IgD tanısına yardımcı olabilir. Tanıda mevalonat kinaz enzim aktivitesinin azaldığı gösterilmelidir ^10,13. Olgumuza anamnez, klinik, laboratuvar ve genetik analiz bulguları ile HİDS tanısı konuldu. Ancak hastada atak sırasında idrar mevalonik asit düzeyini ve periferik kan mononükleer hücrelerde MVK aktivitesini ölçemedik. Bunun, olgu sunumunun bir eksikliği olduğunu düşünüyoruz.

Hiper IgD sendromunun ayırıcı tanısı oldukça geniştir. FMF, TRAPS, PFAPA, erişkin başlangıçlı Still hastalığı, juvenil idiyopatik artrit ve Behçet hastalığını kapsar ^10,13,18,19. HIDS birçok yönden PFAPA sendromuna benzer, ancak HIDS erken başlangıç yaşı, ateş periyotlarının ve ataklar arası intervallerin uzun olması, kusma ve karın ağrısının daha sık olması ile ayırt edilebilir. Ek olarak HİDS’te tonsillofarenjit yoktur, ancak oral aftöz ülserler sık görülür. FMF’deki karın ağrısı HİDS’e göre daha şiddetli olur. Karın ağrısı ile birlikte erizipel benzeri döküntüler ve plörezi eşlik edebilir. FMF’in aksine HİDS atağında, genellikle de karın ağrısı atağının sonuna doğru ishal görülür. TRAPS’da ateş, serozal-sinovyal inflamasyon, cilt bulguları, periorbital ödem, ağrı ve konjuktivit görülür. TRAPS’ta ataklar genel olarak bir haftadan uzun sürer (1-4 hafta). Konjunktivit ve periorbital ödem TRAPS’ı diğer otoenflamatuvar sendromlardan ayırt etmeye yardımcıdır.

Hastalığın günümüzde kabul görmüş bir tedavisi yoktur ²². Atakları önlemek için çeşitli immünmodülatör ilaçlar (örneğin; metotreksat, azatioprin, salazopirin, takrolimus, dapson, intravenöz immünoglobülin, montelukast, simetidin, ranitidin) denenmiştir. Bazı hastaların anti-interlökin 1 ilaçlara (kanakunimab, anakinra ve rilonasept) yanıt verdiği rapor edilmiştir. Atakların başlangıç döneminde alınan yüksek doz kortikosteroid dikkate değer sayıda hastada atakların şiddetini azaltabilir. Etanercept, infliximab ve tokilizumab diğer alternatif tedavilerdir ^3,9,22,23.

Sonuç olarak rekürren ateş, oral aft, lenfadenopati, cilt döküntüsü, gastrointestinal bulgular ve kas-iskelet sistemi semptomları olan hastalarda nadir görülmesine rağmen HİDS ön tanı olarak akılda tutulmalıdır. Özellikle altı ay içinde üç veya daha fazla ateş atağı ile birlikte yukarıdaki semptomlar olan hastalarda, aşırı yükselmiş IgD, IgA, CRP, eritrosit sedimentasyon hızının olması durumunda öncelikle HIDS düşünülmelidir.

1) van der Meer JW, Vossen JM, Radl J et al. Hype-rimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984; 1: 1087-90.

2) Berger R, Smit GP, Schierbeek H et al. Mevalonic aciduria: an inborn error of cholesterol biosynthesis? Clin Chim Acta 1985; 152: 219-22.

3) Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345: 1748-57.

4) Coban E, Terzioğlu E. A patient with hyper-IgD syndrome in Antalya, Turkey. Clin Rheumatol 2004; 23: 177-8.

5) Demirkaya E, Caglar MK, Waterham HR, Topa-loglu R, Ozen S. A patient with hyper-IgD syndrome responding to anti-TNF treatment. Clin Rhe-umatol 2007; 26: 1757-9.

6) Topaloğlu R, Ayaz NA, Waterham HR, Yüce A, Gumruk F, Sanal O. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome; treatment with eta-nercept and follow-up. Clin Rheumatol 2008; 27: 1317-20.

7) Houten SM, Romeijn GJ, Koster J et al. . Identification and characterization of three novel missense mutations in mevalonate kinase cDNA causing mevalonic aciduria, a disorder of isoprene biosynthesis. Hum Mol Genet 1999; 8: 1523-8.

8) Houten SM, Koster J, Romeijn GJ et al. . Organization of the mevalonate kinase (MVK) gene and identification of novel mutations causing mevalonic aciduria and hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001; 9: 253-9.

9) Houten SM, Frenkel J, Waterham HR. Isoprenoid biosynthesis in hereditary periodic fever syndromes and inflammation. Cell Mol Life Sci 2003; 60: 1118-34.

10) van der Hilst JC, Bodar EJ, Barron KS et al. Inter-national HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine 2008; 87: 301-10.

11) Ammouri W, Cuisset L, Rouaghe S et al. Diagnostic value of serum immunoglobulinaemia D level in patients with a clinical suspicion of hyper IgD syndrome. Rheumatology 2007; 46: 1597-600.

12) Zhang Z, Li C, Wu F, Ma R, Luan J, Yang F, Liu W, Wang L, Zhang S, Liu Y, Gu J, Hua W and 13 others. Genomic variations of the mevalonate pathway in porokeratosis. eLife 4: e06322, 2015. Note: Electronic Article. Erratum: eLife 5: e14383, 2016.

13) Drenth JP, Haagsma CJ, van der Meer JW. Hype-rimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: the clinical spectrum in a series of 50 patients. International Hyper-IgD Study Group. Medicine 1994; 73: 133-44.

14) Mandey SH, Kuijk LM, Frenkel J, Waterham HR. A role for geranylgeranylation in interleukin-1beta secretion. Arthritis Rheum 2006; 54: 3690-5.

15) Bodar EJ, van der Hilst JC, van Heerde W, van der Meer JW, Drenth JP, Simon A. Defective apoptosis of peripheral-blood lymphocytes in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Blood 2007; 109: 2416-8.

16) Steichen O, van der Hilst J, Simon A, Cuisset L, Grateau G. A clinical criterion to exclude the hy-perimmunoglobulin D syndrome (mild mevalonate kinase deficiency) in patients with recurrent fever. J Rheumatol 2009; 36: 1677-81.

17) Drenth JP, Boom BW, Toonstra J, Van der Meer JW. Cutaneous manifestations and histologic findings in the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. International Hyper IgD Study Group. Arch Dermatol 1994; 130: 59-65.

18) Berody S, Galeotti C, Koné-Paut I et al. A retrospective survey of patients's journey before the diagnosis of mevalonate kinase deficiency. Joint Bone Spine 2015; 82: 240-4.

19) Schlabe S, Schwarze-Zander C, Lohse P, Rockst-roh JK. Hyper-IgD and periodic fever syndrome (HIDS) due to compound heterozygosity for G336S and V377I in a 44-year-old patient with a 27-year history of fever. BMJ Case Rep 2016; 29: 2016.

20) Saulsbury FT. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS) in a child with normal serum IgD, but increased serum IgA con-centration. J Pediatr 2003; 143: 127-9.

21) Stoffels M, Simon A. Hyper-IgD syndrome or mevalonate kinase deficiency. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 419-23.

22) van der Burgh R, Ter Haar NM, Boes ML, Frenkel J. Mevalonate kinase deficiency, a metabolic auto-inflammatory disease. Clin Immunol 2013; 147: 197-206.

23) Santos JA, Aróstegui JI, Brito MJ, Neves C, Conde M. Hyper-IgD and periodic fever syndrome: A new MVK mutation (p.R277G) associated with a severe phenotype. Gene 2014; 542: 217-20.