İlaca bağlı ateş, ateşten sorumlu olabilecek altta yatan koşulların yokluğunda bir ilacın uygulanmasıyla ortaya çıkan alerjik bir reaksiyondur ¹¹. Genellikle ateş, ilaç başlandıktan 7-10 gün sonra ortaya çıkar, tedavi kesilinceye kadar devam eder ve sorumlu ilaç kesildikten sonra 24-72 saat içinde kendiliğinden normal sınırlara iner ¹². Klinisyenlerin, ateşin nedenin saptanamadığı durumlarda ilaç ateşinden şüphelenmeleri önemlidir ¹¹. İlaç ateşinin, eksik bildirim ve sık sık yanlış tanı nedeniyle gerçek insidans bilinmemektedir. Bununla birlikte, ateş ataklarının yaklaşık % 3-7'nin ve hastanede yatan ve ateş nedeni açıklanamayan vakaların da %10-15' nin ilaç ateşine bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Kadınların ve yaşlı bireylerin ilaca bağlı ateş geliştirmeye daha yatkın oldukları rapor edilmiştir ^11,13,14. İlaç ateşinin oluş mekanizması için birkaç hipotez önerilmiştir. Bu hipotezlere örnek olarak, termoregülasyon üzerine ilaç etkisi, parenteral uygulamayı takiben bir komplikasyon, ilacın farmakolojik yanıtı, idiyosenkrazik yanıtlar veya ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonu verilebilir. En muhtemel mekanizmanın ilaca bağlı antikorların aracılık ettiği bir immünolojik reaksiyon olduğu düşünülüyor ^11,14-17.

Bu olgu sunumunda, SJS’u tanısı konulan ve izleminde deri lezyonlarının özelikleri ile SJS/TEN overlap tablosuna dönüşen, tedavi ile şikâyetleri düzelen, daha sonra ilaca bağlı ateş şikâyeti gelişen 16 yaşında bir erkek olgu sunulmuştur.

Fizik muayenede ateş: 36.8°C, nabız: 92/dakika, solunum sayısı: 15/dakika, TA: 110/70 mmHg. Genel durum orta, bilinci açık, Glasgow koma skoru:15 idi. Dermatolojik muayenede vücutta yaygın yer yer birleşme eğiliminde, basmakla solmayan, kırmızı renkli, kaşıntılı, ağrılı, eritemli, makülopapüler döküntüler, ağız içinde ve dudakta eksudatif, kurutlu lezyonlar, dilde beyaz plakları mevcut idi (Resim 1a, b).

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1a: Hastanın gövdesinde daha fazla yaygın olan birleşme eğiliminde eritemli, makülopapüler döküntüler.

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1b: Dudakta eksüdatif, kurutlu lezyonlar.

Laboratuvar testlerinde; lökosit sayısı: 12080 /mm³, hemoglobin: 15 g/dl, hemotokrit: % 48.3, ortalama eritrosit hacmi (mean corpuscular volume; MCV): 89.6 femtolitre (fL), eritrosit dağılım genişliği (red cell distribution width; RDW): %13.4, trombosit sayısı: 131000 /mm³, absolü nötrofil sayısı: 11410 /mm³, absolü lenfosit sayısı: 330/mm³, glukoz: 133 mg/dl, aspartat aminotransferaz (AST): 25 U/L, alanin aminot-ransferaz (ALT): 150 U/L, total protein: 6.7 g/dL, albümin: 4.6 g/dL, laktat dehidrogenaz (LDH): 210 u/L, gamma glutamil transferaz (GGT): 32 U/L, total bilirübin: 0.6 mg/dL, direkt bilirübin: 0.2mg/dL, üre: 26 mg/dL, kreatinin: 0.92 mg/dL, protrombin zamanı (PTZ): 13.8 sn, uluslararası normalleştirilmiş oran (international normalised ratio; INR): 1.16, sodyum: 134 mEq/L, potasyum: 4.7 mEq/L, kalsiyum: 8.65 mg/dL, magnezyum: 2.39 mg/dL, C-reaktif protein (CRP): 130 mg/L, eritrosit sedimantasyon hızı (erythrocyte sedimentation rate, ESR): 18 mm/h olarak ölçüldü. Anti Rubella IgM: negatif, CMV IgM: negatif, anti HIV: negatif, EBV-VCA IgM: negatif, EBV-EBNA IgM: negatif, EBV EBNA IgG: negatif, EBV-VCA IgG: negatif, HSV-1 IgM: negatif, HSV-2 IgM: negatif, mumps IgM: negatif, measles IgM: negatif, parvovirüs IgM: negatif, HBs Ag: negatif, mikoplazma IgM: negatif ve klamidya pneumoniae IgM: negatif olarak ölçüldü.

Stevens-Johnson sendromu tanısı konulan hastanın kullandığı tüm ilaçları kesilerek 1mg/kg/gün metilp-rednisolon ve 1mg/kg/gün feniramin maleat infüzyonu başlandı. Ağız içindeki lezyonları için gliserin-novokain ağız bakımı ve burun lezyonları için nazal steroid başlandı. Ateşi olması üzerine kültürleri alındı. Disfaji ve odinofaji semptomu olan ve oral alımı iyi olmayan hastada mukozal tutulum olduğu düşünüldü ve total parenteral nütrisyon tedavisi verildi. Hastanın SJS’a bağlı deri ve mukozal semptomların ilerlemesi üzerine yatışının ikinci günü 1gr/kg/doz intravenöz immünglobulin (İVİG) tedavisi başlandı. Cilt ve dudak lezyonları için vazelin ve serum fizyolojik emdirilmiş gazlı bez ile pansuman yapıldı. Hastanın ALT düzeyinin yaklaşık normalin üç katı kadar artması üzerine SJS’ye bağlı karaciğer tutulumu olabileceği düşünüldü. Hasta çocuk gastroenteroloji kliniği tarafından değerlendirildi ve izlem önerildi. Yatışının 6. gününde cilt ve mukozal bulgular ile birlikte ateşi olan hastanın kan, boğaz ve idrar kültürü gönderildi ve üreme olmadı. Hastanın laboratuvar tetkiklerinde CRP: 130 mg/L, ESR: 77 mm/sa, ferritin düzeyi: 485 ng/ml, fibrinojen düzeyi: 672 mg/dl olarak ölçüldü. Hasta çocuk hematoloji ve onkoloji bölümüne hemofagositik sendrom açısından konsülte edildi ve patoloji saptanmadı. Vakanın skrotal ve genital bölgesindeki seropürülan akıntılı lezyonları olması nedeniyle lokal mupirosin ve sitemik sultamisilin tedavisi başlandı. Hasta göz tutulumu açısından göz hastalıkları bölümü tarafından değerlendirildi ve suni gözyaşı damlası, antibiyotikli göz damlası ve pomadı önerildi.

Hastanın yatışının 8. gününde cilt lezyonlarında artış ve yer yer büller ve deride deskuamasyon başladı. Başlangıçta epidermal ayrışma oranı vücutunun %10’dan az olan ve SJS tanısı konulan hastada, daha sonra epidermal ayrışma oranı yaklaşık %10-30 arasında olması nedeniyle SJS/TEN overlap tablosu düşünüldü. Vakaya tek doz 25 mg oral siklosporin verildi. Sistemik steroid tedavisine devam edildi ve 1gr/kg/dozdan toplam beş gün IVIG tedavisi verildi. Bu arada, hastada hiponatremi ve hipoalbüminemi komplikasyonları gelişti, iki kez sodyum defisit tedavisi, bir kez albümin tedavisi uygulandı.

Hastanın yatışının 15. gününde hastalık aktivitesi baskılandı, yeni lezyon oluşmadı, vücuttaki lezyonlar solmaya ve soyulmaya başladı. Sistemik steroid (tedricen azaltılarak) ve nazal steroid tedavisi kesildi. Ancak hastanın yeniden ateş şikâyetinin başlaması üzerine tam kan sayımı, rutin biyokimya, CRP, Gruber-Widal, Rose Bengal, viral serolojik testleri yapıldı. Kan, boğaz, kan kültürleri alındı. Hastanın akciğer grafisi ve ekokardiyografik incelemesi normal idi. Nötropeni saptanan hastaya çocuk hematoloji ve onkoloji bölümünün önerisiyle iki gün granülositkoloni uyarıcı faktör (G-CSF) tedavisi verildi. Sultamisilin tedavisi kesilerek ampirik olarak meropenem tedavisi başlandı. Daha sonra kan kültüründe Staphylococcus haemolyticus üremesi üzerine vankomisin eklendi. Tedavisinin 22. gününde antibiyotik tedavisine rağmen hastanın yaklaşık beş gündür devam eden ateş şikâyetinin olması, karakteristik bir ateş eğrisinin olmaması, ancak hastanın genel durumu infeksiyon kökenli ateş tablosuna göre daha iyi olması, ateş yükselmesine rağmen nabızının normal sınırlarda olması nedeniyle ilaç ateşi tanısı düşünüldü. Hastanın tüm tedavileri kesildi ve ilaçların kesilmesinden sonraki 48-72. saatte hastanın ateşi normale döndü. Hasta yatışının 27. gününde hasta taburcu edildi.

Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz’e ait ilk belirtiler genellikle ilaç alımına başlandıktan 4-14 gün sonra ortaya çıkmakla birlikte bu süre bazen 3-8 haftaya kadar uzayabilmektedir. Ancak daha önceden duyarlı hale gelmiş bir bireyin tekrar bu ilaçla karşılaşması durumunda döküntüler 1-2 gün içinde de çıkabilir ^1,2,6. SJS/TEN aynı ilacın alımına bağlı olarak tekrarlayabilir. SJS/TEN genellikle grip benzeri semptomların görüldüğü prodromal dönem ile başlar. Prodromal dönem genellikle 1-14 gün arasında devam edebilir. Prodromal dönemde ateş (≥38°C), burun akıntısı, baş ağrısı, atralji, miyalji, öksürük, halsizlik, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü, gözde yanma ve kaşıntı görülebilir ^1,6. Olgumuzda şüpheli ilaçlar 3-6 hafta önce başladığı ve döküntü şikâyetlerinden 10 gün önce ateş, miyalji ve halsizlik gibi prodromal belirtilerin ortaya çıktığı öğrenildi. SJS/TEN’de prodromal belirtileri genellikle mukozal tutulum izler. Dudak, oral, farenks, göz, burun, alt solunum yolu (treka, bronşlar), gastrointestinal (ösefagus, mide- bağırsak), genitoüretral (üretra ve vajina) ve anal mukozalar tutulabilir. Mukozal lezyonlar ülsere olabilir ^6,9,18. Orofarenks tutulumu hemen hemen tüm olgularda görülürken, göz tutulumu hastaların yaklaşık %80’inde görülmektedir. Dudaklar karakteristik olarak aşırı miktarda ve hemorajik özellikte krutlarla kaplıdır. Göz bulguları akut konjonktivitten korneal ülserasyon, perforasyon ve körlüğe kadar değişebilir ¹⁸. Diğer tutulan mukozal bölgelere bağlı ağrılı yutma, burun tıkanıklığı, burunda kabuklanma, nefes almada zorluk, idrar yapmada güçlük gibi semptomlar ortaya çıkabilir ^1,2,6,18. Olgumuzda dudakta kareksteristik kurutlu lezyonlar vardı. Ayrıca, oral, nazal, göz, farenks mukozasında lezyonlar ve genital bölgede penis ve skrotal deride yoğun reaksiyon izlendi.

Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekrolizde deri lezyonları önce göğüs bölgesinde başlar, daha sonra sırasıyla yüz, boyun, ekstremitelere yayılır ve genellikle dördüncü günde zirve yapar. Kol ve bacakların distal bölümü görece daha az tutulum gösterir; ancak, ayak tabanı ve avuçlar hastalığın erken dönem tutulum alanları olabilir. SJS/TEN’in karakteristik deri lezyonları; atipik hedef lezyonları ve ortası nekrotik eritemetöz maküllopapüler döküntülerdir (kızamık benzeri döküntü). Atipik hedef lezyonlar düz veya deriden kabarık, belirsiz bir sınır gösterir, genellikle ortası daha koyu ve dış tarafı daha açık iki daire şeklinde bazen merkezinde sıvı olan lezyonlardır. Maküllopapüler lezyonlar büllü veya bülsüz olabilir ve birleşme eğliminindedir. Daha sonra bülller oluşur ve bu da epidermisin ayrışmasına yol açabilir. Deride hassasiyet de görülebilir. Döküntüler genellikle kaşıntılı değildir. ^1,2,9,10. Epidermis özellikle yüz, sırt ve omuz gibi bası alanlarında büyük tabakalar halinde ayrılır. Lezyonlar genellikle 2-8 hafta kadar sürer.

Hastalarda Nikolsky bulgusu pozitif saptanır. SJS/TEN hastalarında iç organ tutulumu olabilir (gastrointestinal, hepatik, pulmoner ve renal). GIS tutulumu ile karın ağrısı, diyare, kanama, melena, kolon perforasyonu ve hepatit gelişebilir. Solunum mukozasındaki ayrışma sonucu dispne, öksürük, respiratuvar distres sendrom, trakeit, bronkopnömoni ve pnömotoraks ortaya çıkabilir ^1,2,6,10. Olgumuzda döküntüler önce gövdesinde başladı, daha sonra yüz, boyun ve ekstremitelere yayıldı. Atipik hedef lezyonlar ve eritemli makülopapüler döküntüler ve yer yer büllöz lezyonlar gelişti. Yüz, sırt ve omuz bölgesinde epidermisde soyulma gözlendi.

Steven Johnson Sendromu/ Toksik Epidermal Nekrolizde ESR genellikle yükselmiştir ve orta derecede lökositoz saptanır. Hastaların küçük bir bölümünde ortaya çıkan nötropeni kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilir. Sıvı-elektrolit düzensizlikleri, mikroalbuminüri, hipoproteinemi, karaciğer enzimlerinde yükselme, hipovolemik şok, böbrek yetmezliği, bakteriyemi, insülin direnci ve anemi gözlenebilir. Ancak genellikle bu laboratuvar bozukluklar ciddi boyutlarda değildir ^6,9,18. SJS ve TEN olgularında özellikle Staphylococcus aureus ve Pseudomonas aeruginosa ile bakteriyel enfeksiyon, sepsis ve septik şok görülebilmektedir ^1,2. Uzun dönemde gelişecek komplikasyonlar arasında; tat bozukluğu, termoregülasyon bozukluğu, cilt rengindeki değişiklikleri (hipopigmentasyon, bazen de hiperpigmentasyon), cilt ve mukoz membranların kuruluğu, hiperhidroz, alopesi, mukozalarda striktürler, eklemlerde kontraktürler, el, ayak tırnaklarında ayrılma, kaş ve kirpiklerde dökülme, idrar yapma zorluğu ve genital anormallikler, fotofobi, görme bozukluğu sayılabilir ^1,2,6,9. Olgumuzun izlemi sırasında hiponatremi, hipoalbünemi, nötropeni, ALT yüksekliği gelişti ve kan kültüründe Staphylococcus haemolyticus üredi.

Steven Johnson Sendromu/ Toksik Epidermal Nekroliz tanısı genellikle anamnez ve fizik muayene bulgularıyla klinik olarak konur. Deri hassasiyeti, mukozal tutulum, atipik hedef lezyonlar, gevşek ve büyük büller, Nikolsky pozitifliği SJS/TEN için önemli ipuçlarıdır. Bununla birlikte tanı histopatolojik olarak doğrulanabilir ^7,9,22. Ayırıcı tanıda eritema multiforme, eritema multiforme major, akut generalize ekzantematöz püstülozis, kızamık, ilaca bağlı makülopapüler döküntüler, ilaç hipersensitivite sendromu, jeneralize fiks büllöz ilaç erüpsiyonları, stafilakoksik haşlanmış deri sendromu, ödematöz eritrodermi, paraneoplastik pemfigus, eksfolyatif dermatit, toksik şok sendromu, kawasaki hastalığı, akut graft versus host hastalığı, fiziksel ve kimyasal yaralanmalar yer alır ^7,9,22. Olgumuzda anamnez, atipik hedef lezyon, eritemli makülopapüler döküntü varlığı, dört ayrı mukozal tutulum, Nikolsky pozitifliği ve dudakta karekteristik kurutlu lezyonların varlığı ile SJS tanısı düşünüldü.

Steven Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz için halen görüş birliğine varılmış kesin tedavi protokolü bulunmamaktadır. Buna karşın, hastalığın ciddiyeti, akut seyri ve komplikasyonları nedeniyle randomize kontrollü çalışma yapılamamaktadır ^6,22. Detaylı bir hikâye alınarak süpheli ilaçlar saptanmalı ve yüksek risk taşıyanlar hemen kesilmelidir (en şüpheli ilaç döküntüden önceki üç hafta içinde başlanandır). Destekleyici tedavide; sıvı elektrolit dengesinin sağlanması, vücut ısısı kontrolü, beslenme desteği, yara bakımı, infeksiyondan korunma, gerektiğinde debridman uygulanması, göz bakımı, ağrı ve anksiyetenin kontrolü (morfin gibi analjezikler ve diazepam gibi trankilizanlar kullanılabilir) yer almaktadır ^9,18,22,23. SJS/TEN’in temelinde immünolojik ve sitotoksik mekanizmaların olması nedeniyle antiinflamatuar, immünmodülatör ve immünsüpresif ilaçlar hastalığın erken dönemde kullanılmıştır. Bunların arasında; sistemik kortikosteroidler, İVİG, siklosporin (3-5 mg/kg/gün), siklofosfomid (i.v/oral 300 mg/gün), anti-tümör nekroz faktörü (infliksimab) ve daha az oranda plazmaferez ile hemodiyaliz gibi yöntemler sayılabilir ^4,22-24. Kortikosteroidlerin SJS ve TEN tedavisindeki yeri hala tartışmalıdır. Ancak, erken dönemde kısa süreli olarak prednizolon (1-2 mg/kg/gün, 3-5 gün) kullanımının mortalite ve morbidite üzerine olumsuz etkisi yoktur ^4,6,18,23,24. Benzer şekilde, SJS ve TEN hastalarında İVİG verilip verilmemesi konusunda görüş birliği olmadığı gibi, hangi dozda ve kaç gün verilmesi gerektiği konusunda da görüş birliği yoktur. Ancak bazı çalışmalarda, İVİG kullanımının morbidite ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. İVİG çeşitli dozlarda kullanılmakla birlikte 1-3 g/kg/gün 3-5 gün en sık kullanılan dozudur ^23,24. Olgumuzda tedavide ilk basamak olarak hastaya 3-4 hafta önce başlanan ilaçlar kesildi ve destek tedavisi başlandı. Ayrıca olgumuzda tedavide metilprednisolon ve beş gün IVIG tedavisi verilmiştir. Ayrıca tek doz siklosporin tedavisi de uygulandı.

Çeşitli farmakolojik ajanlar ilaç ateşine neden olabilir. Bununla birlikte, en sık karşılaşılan ilaçlar antibiyotikler, antiepileptikle, antiaritmikler ve diğer kardiyak ajanlardır ^13,15. Ayrıca diüretikler, laksatifler, sedatifler, H2 blokerler, antihipertansifler, dopamin ve ağrı tedavisinde kullanılan narkotik ilaçların da ateşe neden olduğu bilinmektedir. Bunlar arasında en sık neden olarak antibiyotikler bildirilmiştir. Antibiyotiklerden en sık beta lalktamlar (monobaktamlar ve karbapenemler hariç) ve sülfonamidler (trimetoprim/sulfametoksazol) ilaç ateşine neden olsa da antiviral, antiparaziter, anti-fungal ilaçlarla da tetikleyebilir ^13,15. İlaç ateşi genellikle ilacın başlangıcından 7-10 gün sonra görülse de herhangi bir zamanda da (7-35 gün) ortaya çıkabilir ^15-17. Ancak bu süre ilaçın türüne göre değişmektedir ²⁰. Sorumlu ilaca yeniden maruz kalma durumunda birkaç saat içinde ateş yeniden yükselir ^11,12,14. Olgumuzda vankomisin başladıktan üç gün sonra ateş şikâyetleri başladı. Ateş yükselmeleri vankomisin infüzyonunun yapıldığı saatlere denk gelmekteydi. Hastada ilaç ateşi tanısı konulduktan sonra şüpheli ilaç olan vankomisin kesildikten 48-72 saat sonra hastanın tekrar ateşi yükselmemiştir. Ek olarak, olgumuzun karakteristik bir ateş eğrisinin olmaması, hastanın genel durumu infeksiyon kökenli ateş tablosuna göre daha iyi olması nedeniyle ilaç ateşi düşünüldü. SJS/TEN tablosunda da ateş görülebilir. Ancak SJS/TEN tablosunda ateş ya prodromal dönemde ya da makülopapüler döküntüler ile eş zamanlı görülür ve hastalığın aktivitesi bitince kaybolur. Ayrıca SJS/TEN ve DRESS (Drug Rash with Eoshinophilia and Systemic Symptoms) gibi reaksiyonlarda şüpheli ilaç kesilince ateş hemen normale gelmez. Hastamızda SJS/TEN aktivitesi bittikten yaklaşık 5-7 gün sonra hasta antibiyotik kullanırken ateş şikâyeti ortaya çıktı. Bu nedenle hastada ikinci bir ilaç reaksiyonu geliştiği düşünüldü ve ilaç ateşi tanısı konuldu.

Sonuç olarak, SJS/TEN çocukluk çağında nadir olmakla birlikte, ciddi ve ölümcül bir reaksiyonudur. Şüphelenilen ilacın hemen kesilmesi, yara bakımı, gerekli destek tedavilerinin verilmesi ve immünsupresif tedavilerin erken başlanması mortalite ve komplikasyon oranlarının azaltılması için çok önemlidir. Ayrıca, diğer bir ilaç reaksiyonu olan ilaç ateşinin tanınması klinik açıdan önem taşır. Çünkü erken tanı konulmaz ise, hastanede yatışın uzamasına ve gereksiz tetkik ve tedavilerin yapılmasına neden olmaktadır.

1) Hazin R, Ibrahimi OA, Hazin Mİ, Kimyai-Asadi A. Stevens-Johnson syndrome: pathogenesis, diagnosis, and management. Ann Medicine 2008; 40: 129-38.

2) Roujeau JC, Guillaume JC, Fabre JP et al. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). Incidence and drug etiology in France, 1981-1985. Arch Dermatol 1990; 126: 37-42.

3) Stevens AM, Johnson PC. A new eruptive fever assosiated with stomatitis and ophtalmica: report of two cases in children. Am J Dis Child 1922; 24: 526-33.

4) Auyeung J, Lee M. Successful Treatment of Stevens-Johnson syndrome with Cyclosporine and Corticosteroid. Can J Hosp Pharm 2018; 71: 272-5.

5) Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Derma-tol 1993; 129: 92-6.

6) Belver MT, Michavila A, Bobolea I, Feito M, Bellón T, Quirce S. Severe delayed skin reactions related to drugs in the paediatric age group: a re-view of the subject by way of three cases (Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and DRESS). Allergol Immunopathol (Madr) 2016; 44: 83-95.

7) Roujeau JC. The spectrum of Stevens-Johnson síndrome and toxic epidermal necrolysis: a clinical classification. J Invest Dermatol 1994; 102: 28-30.

8) Kangal H, Gülez P, Hekimoğlu Ü, Hizarcıoğlu M. Toxic epidermal necrolysis-Stevens Johnson overlap syndrome: A case report. İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast Dergisi 2012; 2: 32-5.

9) Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Arch Dis Child 2013; 98: 998-1003.

10) Yang SC, Hu S, Zhang SZ et al. Corrigendum to "The Epidemiology of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in China". J Immunol Res 2018; 2018: 4154507.

11) Hanson MA. Drug fever. Remember to consider it in diagnosis. Postgrad Med 1991; 89: 167-70.

12) Johnson DJ, Cunha BA. Drug Fever. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 85- 91.

13) Mackowiak PA, LeMaistre CF. Drug fever: A critical appraisal of conventional concepts. An analysis of 51 episodes in two Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature. Ann Intern Med 1987; 106: 728-33.

14) Lipsky BA, Hirschmann JV. Drug fever. JAMA 1981; 245: 851-4.

15) Patel RA, Gallagher JC, Drug Fever. Pharmacotherapy 2010; 30: 57-69.

16) Demircioğlu F, Öztürk Y, Ünal N, Köse S, Kahraman Ö. Answer: Drug Fever. SSK Tepecik Hast Derg 2004; 14: 137-8.

17) Mackowiak PA. Drug fever: mechanisms, maxims and misconceptions. Am J Med Sci 1987; 294: 275-86.

18) Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 1-11.

19) Ordoñez L, Salgueiro E, Jimeno FJ, Manso G. Spontaneous reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with antiepileptic drugs. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19: 2732-7.

20) Çekiç Ş, Canıtez Y, Sapan N. Evaluation of the patients diagnosed with Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a single center experience. Turk Pediatri Ars 2016; 51: 152-8.

21) Kılıç M, Taşkın E, Bulut M, Sarı Y, Aktaş G. A Case of Stevens-Johnson Syndrome Triggered by Combined Use of Lamotrigine and Valproic Acid. Fırat Tıp Dergisi 2010; 15: 101-3.

22) Leaute-Labreze C, Lamireau T, Chawki D, Male-ville J, Taieb A. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dis Child 2000; 83: 347-52.

23) Schneck J, Fagot JP, Sekula P et al. Effects of treatments on the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a retrospective study on patients included in the prospective EuroSCAR study. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 33-40.

24) Prins C, Kerdel AF, Padilla RS, et al. TEN IVIG Study Group. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139: 26-32.