Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 30 otoimmün hepatit, 30 siroz ve 40 kronik HBV tanılı hasta dahil edildi. Bu hastalardan elde edilen serum örneklerinde mikro ELISA ile anti-HEV IgM ve anti-HEV IgG, RT-PCR ile HEV RNA araştırıldı.

Bulgular: Otoimmün hepatit grubunda %13 oranında anti-HEV IgM ve anti-HEV IgG pozitifliği görüldü. Siroz grubunda %33 anti-HEV IgM, %50 anti-HEV IgG pozitifliği görüldü. Kronik HBV grubunda ise %7,5 anti-HEV IgM, %17,5 anti-HEV IgG pozitifliği görüldü. Hastaların hiçbirinde HEV RNA saptanamadı.

Sonuç: Her üç hasta grubunda da ülkemiz ve ilimizden bildirilen seroprevalans çalışmalarına göre daha yüksek sıklıkta HEV seropozitifliği saptandı. Kronik hepatit ve siroz tanılı hastalarda klinik yaklaşımlarda HEV enfeksiyonu göz ardı edilmemeli ve HEV enfeksiyonunun önlenebilmesi için hastaların temiz içme suyu ve iyi pişmiş et tüketimi açısından bilinçlendirilmesi gerekmektedir.

HEV enfeksiyonu klinik olarak genellikle çocuklarda asemptomatik, erişkin yaş grubunda ise semptomatik seyretmektedir. En sık görülen kolestatik gidişli akut hepatit tablosunda; ateş, halsizlik, iştahsızlık ve gastrointestinal sistem şikayetleri (bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı vb.) gibi özgül olmayan belirtilerin görüldüğü prodromal dönemin ardından; kaşıntı, skleralarda sarılık, idrar renginde koyulaşma ve renksiz dışkılama gibi belirtilerin görüldüğü ikterik dönem görülmektedir. Sıklıkla iyileşme görülür ve kronikleşme beklenmez. Ancak solid organ transplantasyonu yapılan hastalar başta olmak üzere, immün sistemi baskılanmış kişilerde kronik HEV enfeksiyonları bildirilmiştir ^2,3.

HEV enfeksiyonunun kronik karaciğer hastalığı olanlarda akut alevlenmelere ve akut karaciğer hasarına sebep olduğu; siroz tanılı hastalarda ise dekompansasyon ve ölüm ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ⁴. Ayrıca kronik karaciğer hastalığının siroza ilerlemesinde HEV’in sorumlu olabileceği bildirilmiştir ⁵. Bu çalışmada HEV enfeksiyonunun daha ilişkili ve önemli olduğu öngörülen otoimmün hepatit, kronik HBV ve siroz tanılı hastalarda HEV seropozitifliği ve HEV RNA’sının gösterilmesi amaçlandı.

Serum örneklerinde anti-HEV IgM ve anti-HEV IgG antikorlarının araştırılması için, Triturus system (Grifols, Spain) mikro ELISA cihazı ve standardize edilmiş ticari ELISA kitleri (HEV IgM, Dia. pro, Italy ve HEV IgG, Dia. pro, Italy) kullanıldı. RNA izolasyonu için EZ1 Virus Mini ticari kiti (Qiagen, Almanya) kullanılarak, EZ1 Advanced Xl cihazında (Qiagen, Almanya) yapıldı. Sonrasında RT-PCR ile HEV RNA tespiti için Hepatitis E RNA RT-PCR (Fast Track Diagnostics, Luxembourg) ticari kiti kullanıldı.

Bu çalışma Helsinki Deklarasyonu esaslarına uygun olarak yürütüldü. Çalışmanın etik izni Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan (12.12.2019 tarihli 19/16 numaralı karar nolu) alındı. Proje Fırat Üniversitesi (Fırat Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi) tarafından maddi olarak desteklenmiştir.

Verilerin istatistiksel analizinde IBM SPSS Statistics Versiyon 23.0 paket programı kullanılmıştır. Tanımlayıcı bulgular kategorik değişkenler (cinsiyet, hasta grubu, Anti-HEV IgG ve IgM pozitifliği) için frekans ve yüzde (n, %), sürekli değişken (yaş) için Ortalama± Standart Sapma (Ort±Ss) olarak sunulmuştur. Sürekli değişkenin normal dağılıma uygunluğu Shapiro Wilk testi ile sınanmış olup normal dağıldığı saptanmıştır. İstatistiksel analiz için Pearson ki-kare, T testi, İkili lojistik regresyon analizi yapılmıştır. İkili lojistik regresyon analizi sonuçları Odds Oranı (Odds Ratio (OR)) ve %95 Güven aralığı ile sunulmuştur. İstatistiksel anlamlılık p <0,05 olarak kabul edilmiştir.

Cinsiyet, yaş ve hasta grupları bağımsız değişkenleri ile HEV seropozitifliği ilişkisini inceleyen iki değişkenli analiz sonuçları tablo 1’de sunulmuştur.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Cinsiyet, yaş ve hasta gruplarına göre anti-HEV IgG ve anti-HEV IgM serolojisi sonuçları.

HEV seropozitifliği bakımından cinsiyetler arasında anlamlı fark bulunmamıştır (IgG için p =0,577, IgM için p =0,284). Anti-HEV IgG ve anti-HEV IgM pozitifliği olanlarda (59,62±12,02 ve 58,18±6,77), olmayanlara göre yaş ortalaması istatistiksel olarak anlamlı olarak (sırasıyla p <0,001 ve p =0,015) daha fazladır.

Anti-HEV IgG’nin pozitif olma sıklığı siroz grubunda, otoimmün hepatit ve kronik HBV gruplarına göre (p =0,002), Anti-HEV IgM’in pozitif olma sıklığı siroz grubunda, kronik HBV grubuna göre (p =0,014) istatistiksel anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır.

Anti-HEV IgG ve anti-HEV IgM serolojisi sonuçlarının pozitif olup olmaması bağımlı değişken alınarak, iki değişkenli analizlerde anlamlı çıkan bağımsız değişkenler ile yapılan ikili lojistik regresyon analizi sonuçları tablo 2’de gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: HEV seropozitifliği bağımlı değişken alınarak yapılan ikili lojistik regresyon analizi.

Yaşın 1 yıl artışı Anti-HEV-IgG pozitifliği sıklığını 1,07 kat (Güven Aralığı (GA)=1,03-1,11, p =0,001), Anti-HEV IgM pozitfiliği sıklığını 1,05 kat (GA=1,01- 1,09, p =0,019) arttırmaktadır. Siroz grubunda Kronik HBV grubuna göre Anti-HEV-IgG pozitifliği sıklığı 4,71 kat (GA=1,59-13,95, p =0,005), Anti-HEV-IgM pozitifliği sıklığı 6,17 kat (GA=1,52-25,01, p =0,011) daha fazladır. Yaş ve hasta grubu bağımsız değişkenleri ile model oluşturularak yapılan ikili lojistik regresyon analizi sonucuna göre sirozlu hasta grubu Anti- HEV IgG pozitifliği sıklığı bakımından, yaş değişkeni ise Anti-HEV IgM pozitifliği sıklığı bakımından anlamlılığını kaybetmiştir.

Cinsiyete göre HEV enfeksiyonu dağılımı incelendiğinde fark olmadığı bildirilmiştir. Ancak iş hayatında ve sosyal yaşamda erkeklerin daha aktif olduğu, bu nedenle HEV enfeksiyonunun daha sık görüldüğü de ileri sürülmüştür ⁷. Ülkemizde yapılan çalışmalar incelendiğinde ise HEV enfeksiyonunda erkek hakimiyeti görülmemiştir ^1,8. Çalışmamızda da cinsiyet ile HEV seropozitifliği (anti-HEV IgG ve anti-HEV IgM) arasında ilişki saptanmamıştır.

Dünyada ve ülkemizde anti-HEV IgG pozitifliğinin yaşla arttığını bildiren çalışmalar mevcuttur ^2,9,10. İlimiz Elazığ’da yapılan çalışmada; yaş artışıyla total anti-HEV (HEV antijenine karşı gelişen tüm antikor çeşitleri) seropozitifliğinin arttığı bildirilmiştir ¹. Anti-HEV IgG pozitifliği HEV ile teması gösterir ve serumda ne zaman kaybolduğu tam olarak bilinmese de 14 yıla kadar kalabildiği gösterilmiştir. Bu nedenle artan yaşla birlikte daha yüksek anti-HEV IgG pozitifliği görülebilmektedir ^1,11. Bizim yaptığımız çalışmada da anti-HEV IgG pozitifliğinin yaşla arttığı saptanmıştır.

Yaş ile anti-HEV IgM seropozitifliği arasında bir ilişki gösterilememiştir ¹². Ancak akut HEV enfeksiyonu göstergelerinden olan anti-HEV IgM pozitifliğinin 15- 44 (özellikle 15-24) yaşları arasında yüksek görüldüğü bildirilmiştir ¹⁰. Çalışmamızda ise yaşın artması ile Anti-HEV IgM sıklığı artmaktadır. Çalışmamızın kronik hepatit ve siroz tanılı özel bir hasta popülasyonda yapılmış olmasının bu duruma sebep olduğunu düşünmekteyiz.

Dünyada HEV seroprevalansı farklılık göstermektedir. Li ve ark.’larının ¹³ 400’den fazla çalışmayı analiz ettiği derlemede kıtaların anti-HEV IgG pozitifliği (Afrika %21,76, Asya %15,8, Avrupa %9,31, Kuzey Amerika %8,05, Güney Amerika %7,28, Okyanusya %5,99) incelenmiş ve oldukça farklı oranlarda raporlanmıştır. Küresel anti-HEV IgG seroprevalansı %12,47 olarak tahmin edilmiştir. Türkiye’de ise %4,93 olduğu bildirilmiştir. Ülkelerdeki seroprevalans farklılığı büyük ölçüde sosyoekonomik düzey ve coğrafik koşullardan kaynaklanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde alt yapı tesislerinin yetersizliği, sağlıklı içme suyu kaynaklarının azlığı ve hijyen kurallarına uyum oranının düşük olması nedeniyle HEV seroprevalansı yüksek saptanmaktadır ^2,13.

Ülkemizde ise; anti-HEV IgG pozitifliği doğu illerinde batı illerine göre daha yüksek saptanmıştır ¹⁴. Normal popülasyonu hedef alan çalışmalarda anti-HEV IgG pozitifliği; Edirne’de (%2,4), Ankara’da (%3,8 ve %4,4), Erzurum’da (%10,3), Gaziantep’te (%20), Diyarbakır’da (%11,7) ve Manisa’da (% 3,8) farklı sıklıklarda bildirilmiştir ^9,10,14-17. 1980-2017 yıllarında ülkemizde yapılmış çalışmaları kapsayan derlemede sağlıklı bireylerde anti-HEV IgG pozitifliği %0-12,4 olarak bildirilmiştir ¹⁸. İlimiz Elazığ’da Kılıç ve ark.’ları tarafından makro ELISA yöntemiyle total anti- HEV (HEV antijenine karşı gelişen tüm antikor çeşitleri) pozitifliği %11,6 olarak raporlanmıştır ¹. Çalışmamıza dahil ettiğimiz hastalarda ve özellikle siroz grubunda anti-HEV IgG pozitifliği bu sıklıktan yüksek saptanmıştır.

Yakın zamanlı ya da mevcut enfeksiyonu gösteren anti- HEV IgM; dünyadaki hastalık yükünü tahmin etmek için kullanılmış ve küresel pozitifliği %1,47 olarak tahmin edilmiştir ¹³. Literatür taramalarında ülkemizden bildirilen normal popülasyonu kapsayan anti- HEV IgM seropozitifliği verilerine ulaşılamamıştır. Anti-HEV IgM seropozitifliği HEV enfeksiyonunun erken evresinde görülmekte ve yaklaşık 4-5 ayda kaybolmaktadır ¹¹. Ancak Riveiro-Barciela ve ark.’ları ¹⁹ tarafından yapılan çalışmada; akut anti-HEV IgM pozitifliğinin üç yıldan sonra bile farklı kitlere göre %17-42 oranında devam ettiği gösterilmiştir. Anti- HEV IgM pozitifliği saptanan 10 hastanın takip eden serum incelemelerinde; klasik antikor yanıtı olan, anti- HEV IgM pozitiflik titresinin azalıp anti-HEV IgG titresinin artması sadece 4 (%40) hastada gözlemlenmiştir. Bu nedenlerle akut HEV enfeksiyonu tanısında tek seferlik anti-HEV IgM ölçümlerinin yeterli güvenilirlikte olmadığı ileri sürülmüştür ²⁰. Ayrıca çapraz reaksiyonları daha az görüldüğü anti-HEV IgA araştırılması önerilmiş ve anti-HEV IgA ile anti-HEV IgM’nin birlikte pozitifliğinin akut HEV enfeksiyonu tanısında daha güvenilir olduğunu bildirmiştir ²¹. Bizim hasta gruplarımızda tahmini küresel anti-HEV IgM pozitifliğine göre yüksek sıklıkta saptanmıştır ¹³. Ancak takip eden serum incelemeleri yapılamadığından ve hiçbirinde HEV RNA saptanamadığından akut HEV enfeksiyonu tanısı kesinleştirilememiştir.

HEV viremisi; PCR ile saptanamayacak kadar düşük seviyelerde olabilmekte, semptomlar ve HEV antikorları ortaya çıkmadan önce başlamakta ve ortalama 21- 45 gün gibi kısa bir süre devam etmektedir. Bu nedenlerle serumda HEV RNA tespiti; HEV enfeksiyonu tanısını kesinleştirse de, tanıda ön şart değildir ¹³. Kan donörlerinde yapılan çalışmalarda HEV RNA tespit edilmiş olması viremi yaptığı dönemde transfüzyon ile bulaştığını göstermektedir ²². Ayrıca solid organ nakli, hematolojik malignite, HIV enfeksiyonu gibi bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde 3 ay ve daha fazla viremi görülebilmekte ve HEV genotip 3 ile meydana gelen bu durum kronik HEV enfeksiyonu olarak adlandırılmaktadır ²³. Özellikle bu grup hastalarda; HEV antikorları gösterilemeden sadece HEV RNA saptanması moleküler testlerin gerekliliğini ortaya koymaktadır ^22,23. Çalışmamızda HEV RNA tespit edilememesi; saptamanın zor olması, ülkemizde daha çok genotip 1’in görülmesi ve immünsüprese hastaları kapsamamasından kaynaklandığı düşünülmüştür.

Otoimmün hepatit hastalarında anti-HEV IgG (%20,7, %29,9, %7,7) sağlıklı bireylerde bildirilenlere göre daha yüksek saptanmış ve HEV enfeksiyonunun otoimmün hepatit gelişimini tetikleyebileceği öne sürülmüştür ^24-26. Otoimmün hepatit hastalarında karaciğer fonksiyonlarında kötüleşmenin nedenlerinden biri HEV enfeksiyonu olabileceği için; immünsüpresif tedavi dozunun arttırılması ile kliniğin düzelmemesi halinde HEV antikorları ve HEV RNA araştırılması önerilmiştir ²⁶. Çalışmamızda da otoimmün hepatit grubunda elde edilen HEV seropozitifliği ülkemiz ve ilimizin verilerine göre yüksek saptanmıştır ^1,13,18. Ülkemizden ve dünyadan bildirilen birçok çalışmada anti-HEV IgG pozitifliği siroz hastalarında yüksek saptanmıştır ^4,5,19,27,28. Bu durumun nedeni tam olarak aydınlatılamasa da, sirozun intrahepatik tutulumuna ve sistemik etkilerine bağlı olarak gelişen doğal ve edinsel immün sistem disfonksiyonundan kaynaklanabileceği bildirilmiştir. Sirozda intrahepatik tutuluma bağlı olarak; kupffer hücresi hasarı, portal sistem şantı ve portal alanda oluşan fibrozis nedeniyle kan kaynaklı patojenlerin temizlenmesi azalmaktadır. Aynı zamanda hepatik protein sentez defekti sonucu; solubl kalıp tanıma reseptörleri (pattern recognition receptor, PRR), kompleman sistemi ve akut faz proteinlerinin sentezi bozulur. Sirozun sistemik etkisiyle dolaşımdaki tüm immün sistem ve intestinal immün sistem hücrelerinin fonksiyonu da bozulur. Bu nedenlerle sirozda enfeksiyonlara yatkınlık oluşur ²⁹. Yapılan diğer bir çalışmada; siroz hastalarında gözlenen yüksek anti-HEV IgG pozitifliğinin, kronik karaciğer hastalığının siroza ilerlemesinde HEV’in sorumlu olmasından kaynaklanabileceği bildirilmiştir ⁵.

Sirotik hastalarda HEV enfeksiyonu hızlı dekompansasyona yol açtığından mortaliteye neden olabilmektedir. Bu nedenle siroz tanılı hastalarla ilgili olarak klinik yaklaşımlarda HEV enfeksiyonu araştırılmalıdır ^4,30. Ülkemizde yapılan bir çalışmada %70’inin dekompanse siroz tanısı aldığı 35 kriptojenik siroz hastası ele alınarak HEV enfeksiyonu araştırılmış ve 3 (%8,6) hastada HEV RNA PCR pozitifliği ve %25,7 oranında anti-HEV IgG pozitifliği saptanmıştır ²⁸. Dünyadan bildirilen çalışmalarda siroz etyolojisinde yer alan nedenler (alkol, kronik HBV enfeksiyonu ve otoimmün hepatit) dikkate alınarak incelenmiş ve yüksek seropozitiflikler saptanmıştır ^5,31. Çalışmamızda sirozun tüm formları ele alındı ve HEV seropozitifliği ülkemiz ve ilimizin verilerine göre yüksek saptandı. Çalışmamıza dahil ettiğimiz üç hasta grubu incelendiğinde; siroz grubunda anti-HEV IgG pozitifliğinin diğer gruplara göre fazla olması bu grubun yaş ortalamasının diğer gruplara göre daha yüksek olmasından kaynaklanmış olabilir.

Siroz dahil tüm kronik HBV formlarının dahil edildiği çalışmada; 153 kronik HBV hastasında %35,9 oranında anti-HEV IgG saptanmış ve HBV ile HEV süperenfeksiyonlu (anti-HEV IgM ve/veya anti-HEV IgG pozitif) hastalarda HBV monoenfeksiyon (anti-HEV IgM ve anti-HEV IgG negatif) hastalarına kıyasla (muhtemelen hepatosit nekrozu ile ilişkili sitokinlerin artmış ekspresyonuna bağlı) asit, hepatorenal sendrom ve ensefalopati gibi komplikasyonların önemli ölçüde daha yüksek görüldüğü gözlemlenmiştir ³². Bir diğer çalışmada da kronik HBV enfeksiyonu olanlarda HEV süperenfeksiyonunun karaciğer hastalığının alevlenmesine neden olacağı ileri sürülmüştür ³⁰. Hoan ve ark.’ları ³³ tarafından HBV ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda (akut HBV enfeksiyonu, kronik HBV, siroz, HCC ve HCC ile siroz birlikteliği) HEV seropozitifliğinin, sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubundan daha yüksek olduğu bulunmuştur. Kronik HBV hastalarından siroz ve HCC tanısı olanlar dışlanarak anti-HEV IgG ve anti-HEV IgM araştırılmış ve kontrol grubu ile istatistiksel olarak anlamlı fark saptanamamıştır ³⁴. Ancak benzer hasta grubunu ele alan diğer bir çalışmada anti-HEV IgG seropozitifliği genel popülasyonla karşılaştırıldığında daha yüksek saptanmıştır ²¹.

Ülkemizde yapılan çalışmalarda, Leblebicioğlu ve ark.’ları ¹⁸ tarafından kronik HBV hastalarında anti- HEV IgG pozitifliği %12 olarak raporlanmıştır. Bayram ve ark.’ları ³⁵ tarafından Gaziantep’te ise kronik HBV hastalarında %13,7, sağlıklı kişilerde %15,7 olarak bildirilmiş ve farkın anlamlı olmadığı bildirilmiştir. Literatür verilerine göre kronik HBV hastalarında HEV seropozitifliği bazı çalışmalarda anlamlı derecede yüksek bulunurken; bazılarında fark saptanamamıştır. Çalışmamızda kronik HBV grubuna, HBV kaynaklı siroz ve HCC hastaları dahil edilmemiştir. Ülkemiz ve ilimizden bildirilen verilere göre bizim çalışmamızda HEV seropozitifliği daha yüksek sıklıkta saptanmıştır.

HEV antikorlarını saptamak amacıyla birçok ticari kit üretilmiş ancak altın standart yöntem henüz belirlenememiştir ³⁶. HEV’e ait farklı protein formlarının kullanıldığı ELISA testleri geliştirilmektedir ³⁷. Çalışmalarda oldukça farklı HEV seropozitiflik sonuçlarının elde edilmiş olması, farklı ticari kit kullanımından kaynaklanabilmektedir. Farklı ticari kitlerin duyarlılık ve spesifikliklerinin farklı olduğu, hatta HEV genotiplerine göre değişebileceği bildirilmiştir ^38,39. Ayrıca HEV ile karaciğer antijenleri arasında çapraz reaksiyonlar olabileceği ve bu duruma bağlı olarak kronik karaciğer hastalığı olanlarda yüksek oranda HEV seropozitifliği görüldüğü ileri sürülmüştür ⁴⁰. Ülkemizde yapılan bir çalışmada, HEV antikorlarını saptamada sıkça tercih edilen Wantai ve Dia. pro ticari kitlerinin performansı karşılaştırılmış ve önemli bir farklılık saptanmamıştır ⁴¹. Anti-HEV IgM (Dia. pro ticari kiti ile) araştırılmış ve pozitifliğinin gelişmiş ülkelerde akut HEV enfeksiyonunun ana biyolojik belirteci olduğu ileri sürülmüştür ⁴².

Hepatit E enfeksiyonu sonrası virüse karşı gelişen T hücre yanıtı ve oluşan anti-HEV IgG’nin yeniden HEV enfeksiyonu için koruyucu olduğu bildirilmiştir ⁴³. Ancak son dönemlerde yapılan çalışmalarda; uzun süren anti-HEV IgG yanıtının tekrarlanan HEV bulaşı ile ilişkili olabileceğini, immün sistem yeterli bireylerde semptomatik enfeksiyonların %17'sinin muhtemelen yeni enfeksiyondan kaynaklandığını ve düşük antikor titrelerinin (<7 IU/mL) yeni enfeksiyona karşı koruma sağlamadığı bildirilmiştir ^20,44.

Bu çalışmanın bazı kısıtlı yönleri vardır. Birincisi güç analizi yapılmamıştır. İkincisi takip eden serum incelemeleri yapılamamıştır. Üçüncüsü otoimmün hepatit tiplerine, kronik HBV enfeksiyonunun klinik evrelerine, siroz hastalarının etyolojik nedenlerine ve klinik bulgularına ilişkilendirilememiştir.

Sonuç olarak; çalışmamızda otoimmün hepatit, kronik HBV ve siroz hastalarında beklenenden yüksek HEV seropozitifliği saptanmıştır. Hepatit E enfeksiyonu bu grup hastalarda akut alevlenmeler, akut karaciğer hasarı, dekompansasyon ve ölüm gibi kötü klinik sonuçlara neden olabileceğinden hastaların temiz içme suyu ve iyi pişmiş et tüketimi açısından bilinçlendirilerek bulaş engellenmelidir.

1) Kılıç SS, Akbulut A, Felek S, Kalkan A, Akbulut HH. Elazığ ili ve yöresinde Hepatit E prevalansı araştırılması. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi 1999; 13: 41-6.

2) Teshale EH, Hu DJ, Holmberg SD. The two faces of hepatitis E virus. Clin Infect Dis 2010; 51: 328-34.

3) Kamar N, Selves J, Mansuy JM. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358: 811-17.

4) Kumar AS, Kumar SP, Singh R et al. Hepatitis (HEV) infection in patients with cirrhosis is associated with rapid decompensation and death. J Hepatol 2007; 46: 387-94.

5) Yang H, Wu J, Yuan Y, Huang W, Jia B. Retrospectively seroprevalence study on anti-HEV-IgG antibody in patients with chronic hepatitis or liver cirrhosis in a Chinese teaching hospital. J Med Virol 2019; 91: 437-43.

6) World Health Organization, Hepatitis E. https://www.who.int/news-room/factsheets/ detail/hepatitis-e. 08.04.2022.

7) Kamar N, Dalton HR, Abravanel F, Izopet J. Hepatitis E virus infection. Clin Microbiol Rev 2014; 27: 116-38.

8) İzat A, Memikoğlu OK, Azap A. Ankara bölgesinde sağlıklı bireylerde hepatit E seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 2004; 9: 36-40. Eker A, Tansel O, Kunduracılar H, Tokuç B, Yuluǧkural Z, Yüksel P. Hepatitis E virus epidemiology in adult population in Edirne province, Turkey. Mikrobiyol Bul 2009; 43: 251-58.

10) Karslıgil T, Ekşi F, Balcı İ, Belgin R. Bölgemizde A ve E hepatitlerinin seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 2003; 8: 155-9.

11) Umashanker R, Chopra S. Hepatitis E virus Infection. http: //www.uptodate.com/contents/hepatitise- virus-infection 19.11.2020.

12) Zhang L, Jiao S, Yang Z et al. Prevalence of hepatitis E virus infection among blood donors in mainland China: a meta-analysis. Transfusion 2017; 57: 248-57.

13) Li P, Liu J, Li Y et al. The global epidemiology of hepatitis E virus infection: A systematic review and meta-analysis. Liver Int 2020; 40: 1516-28.

14) Olcay D, Eyigün CP, Özgüven ŞV et al. Anti-Hev Antibody prevalence in three distinct regions of Turkey and its Relationship with age, education and abortions. Turk J Med Sci 2003; 33-38.

15) Cesur S, Akin K, Doǧaroǧlu I, Birengel S, Balik I. Hepatitis A and hepatitis E seroprevalence in adults in the Ankara area. Mikrobiyol Bul 2002; 36: 79-83.

16) Aydin NN, Ergünay K, Karagül A, Pinar A, Us D. Investigation of the hepatitis e virus seroprevalence in cases admitted to hacettepe university medical faculty hospital. Mikrobiyol Bul. 2015; 49: 554-64.

17) Ertek M, Yazgı H, Yılmaz Ö, Erol S. Erzurum yöresinde hepatit E virüs seroprevalansı. Flora 2003; 8: 65-9.

18) Leblebicioglu H, Ozaras R. Hepatitis E virus infection in Turkey: a systematic review. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2018; 17: 17.

19) Riveiro-Barciela M, Rando-Segura A, Barreira- Díaz A et al. Unexpected long-lasting anti-HEV IgM positivity: Is HEV antigen a better serological marker for hepatitis E infection diagnosis? J Viral Hepat 2020; 27: 747-53.

20) McGivern DR, Lin HS, Wang J et al. Prevalence and ımpact of Hepatitis E virus ınfection among persons with chronic Hepatitis B living in the US and Canada. Open Forum Infect Dis 2019; 6: 175.

21) Takahashi M, Kusakai S, Mizuo H et al. Simultaneous detection of immunoglobulin A (IgA) and IgM antibodies against hepatitis E virus (HEV) Is highly specific for diagnosis of acute HEV infection. J Clin Microbiol 2005; 43: 49-56.

22) Moss da Silva C, Oliveira JM, Mendoza-Sassi RA et al. Detection and characterization of hepatitis E virus genotype 3 in HIV-infected patients and blood donors from southern Brazil. Int J Infect Dis 2019; 86: 114-21.

23) Khuroo MS, Khuroo MS, Khuroo NS. Hepatitis E: Discovery, global impact, control and cure. World J Gastroenterol 2016; 22: 7030-45.

24) Eder M, Strassl R, Beinhardt S et al. High seroprevalence of anti-Hepatitis E antibodies in Austrian patients with autoimmune hepatitis. Liver Int 2019; 39: 640-5.

25) Van Gerven NM, Van der Eijk AA, Pas SD et al. Dutch autoimmune Hepatitis study group. Seroprevalence of Hepatitis E Virus in autoimmune Hepatitis patients in the Netherlands. J Gastrointestin Liver Dis 2016; 25: 9-13.

26) Pischke S, Gisa A, Suneetha PV et al. Increased HEV seroprevalence in patients with autoimmune hepatitis. PLoS One 2014; 9: e85330.

27) Jardi R, Crespo M, Homs M et al. HIV, HEV and cirrhosis: evidence of a possible link from eastern Spain. HIV Med 2012; 13: 379-83.

28) Akyuz F, Cavus B, Pınarbası B et al. Cryptogenic liver cirrhosis and hepatitis E virus (HEV): Are they related? Ann Hepatol 2019; 18: 585-9.

29) Albillos A, Lario M, Álvarez-Mon M. Cirrhosisassociated immune dysfunction: distinctive features and clinical relevance. J Hepato 2014; 61: 1385-96.

30) Nasir M, Wu GY. HEV and HBV Dual infection: A review. J Clin Transl Hepatol 2020; 8: 313-21.

31) Fantilli AC, Trinks J, Marciano S. Unexpected high seroprevalence of hepatitis E virus in patients with alcohol-related cirrhosis. PLoS One 2019; 14: e0224404.

32) Kilonzo SB, Wang YL, Jiang QQ et al. Superinfective Hepatitis E Virus Infection Aggravates Hepatocytes Injury in Chronic Hepatitis B. Curr Med Sci 2019; 39: 719-26.

33) Hoan NX, Tong HV, Hecht N et al. Hepatitis E Virus Superinfection and Clinical Progression in Hepatitis B Patients. EBioMedicine 2015; 2: 2080-6.

34) Zhang L, Jiang Z, Lv J et al. Comparison of hepatitis E virus seroprevalence between HBsAgpositive population and healthy controls in Shandong province, China. BMC Infect Dis 2018; 18:75.

35) Bayram A, Eksi F, Mehli M, Sözen E. Prevalence of hepatitis E virus antibodies in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Intervirology 2007; 50: 281-6.

36) Löve A, Björnsdottir TB, Olafsson S, Björnsson ES. Low prevalence of hepatitis E in Iceland: a seroepidemiological study. Scand J Gastroenterol 2018; 53: 293-6.

37) Taherkhani R, Makvandi M, Farshadpour F. Development of enzyme-linked immunosorbent assays using 2 truncated ORF2 proteins for detection of IgG antibodies against hepatitis E virus. Ann Lab Med 2014; 34: 118-26.

38) Avellon A, Morago L, Garcia-Galera del Carmen M, Munoz M, Echevarría JM. Comparative sensitivity of commercial tests for hepatitis E genotype 3 virus antibody detection. J Med Virol 2015; 87: 1934-9.

39) Abravanel F, Goutagny N, Perret C et al. Evaluation of two VIDAS ®prototypes for detecting anti- HEV IgG. J Clin Virol 2017; 89: 46-50.

40) Llovet LP, Gratacós-Ginés J, Ortiz O et al. Higher seroprevalence of hepatitis E virus in autoimmune hepatitis: Role of false-positive antibodies. Liver Int 2020; 40: 558-64.

41) Yaşar O, Karatayli E, Cengiz G et al. HEV seroprevalence in blood donors in Turkey by two commercial total anti-HEV Ab ELISA kits. J Med Virol 2019; 91: 2174-81.

42) Lapa D, Brega C, Mammone A, Zaccarelli M, Capobianchi MR, Garbuglia AR. Diagnostic performance of hepatitis E virus antigen assay in hepatitis E virus acute infection. New Microbiol 2016; 40: 246-50.

43) Choi Y, Zhang X, Skinner B. Analysis of IgG Anti-HEV Antibody protective levels during Hepatitis E Virus reinfection in experimentally infected rhesus macaques. J Infect Dis 2019; 219: 916-24.

44) Servant-Delmas A, Abravanel F, Lefrère JJ et al. New insights into the natural history of hepatitis E virus infection through a longitudinal study of multitransfused immunocompetent patients in France. J Viral Hepat 2016; 23: 569-75.