Damar içi ultrason (Intravascular ultrasonography - IVUS) girişimsel bir görüntüleme yöntemidir. Yüksek hızlı ses dalgaları kullanarak koroner damarların kesitsel görüntüsünü almamızı sağlar. Cihazların artmış çözünürlük özelliği sayesinde koroner damarın lümeni ve aynı zamanda damar duvarı iki boyutlu olarak görüntülenebilir. Bu sayede damar lümeninin ve damar duvarında yerleşmiş plağın kesit alanları hesaplanabilir. Eğer IVUS kateteri otomatik olarak sabit hızla geri çekilirse bilgisayar temelli yeniden yapılanma ile damarın uzun eksen görüntüsü (L-mode) de elde edilebilir. (Şekil-
1)
Koroner damarlardaki aterosklerozun görüntülenmesi, bu hastalığın gelişmiş toplumlardaki ölüm nedenlerinin başında yer alması sebebiyle önem kazanmıştır. Koroner arter hastalığı akut koroner sendrom dediğimiz aterosklerotik plağın yırtılması ve bunun üstüne eklenen pıhtı sonucu hayatı tehdit eden komplikasyonlarla seyredebilir.
IVUS girişimsel bir teknik olmasına rağmen güvenlidir. Önemli komplikasyonlar nadir olarak görülür. Koroner spazm %2-3 oranında görülürse de koroner içi nitrogliserin kullanımı ile ortadan kalkar. Kalp nakli yapılmış hastalarda yapılan bir çalışmada; IVUS uygulanmış damarlarla, uygulanmamış olanlar arsında 1 yıllık takipte çap farkı saptanmamış ve IVUS’ un 1 yıllık güvenirliliği gösterilmiştir. Yine başka bir çalışmada kalp nakli hastalarında tekrarlayan IVUS uygulamalarının uzun dönemde güvenirliği kanıtlanmıştır.
Bu derlemede, IVUS’un temel prensipleri ve girişimsel işlemlerde kullanımı, aterosklerotik plağın görüntülenmesindeki yeri, ve lipid düşürücü ilaçlar gibi çeşitli antiaterosklerotik ilaçların etkilerinin değerlendirilmesinde kullanımından söz edilecektir.
İntravasküler Ultrasonografide Temel Prensipler
Ultrasonografik diğer tetkiklerde olduğu gibi genellikle seramik yapıda olan piezoelektrik kristaller IVUS’ un temel unsurunu oluşturur. Bu kristaller elektrik enerjisini ses dalgalarına, ses dalgalarını da elektrik enerjisine çevirme yetisine sahiptir. Ultrason dalgalarının paralel seyri uzaklık arttıkça bozulur ve yayılmaya başlarlar. Bu sebeple yakın mesafede ultrason görüntüleri çok iyi çözünürlüğe sahiptirler ve görüntü kalitesi yüksektir. Temel prensip bu olduğuna göre koroner damar duvarını görüntülemenin en iyi yolu ultrasonografi kaynağını en yakına getirmekle olur. Onun için damar içi ultrasonografi geliştirilmiştir. Amaç koroner damar duvarının yüksek çözünürlükte görüntülenmesidir. 20-40 MHz arası ses dalgaları kullanılarak yüksek çözünürlük elde edilmektedir. 80 mikrometre derinlemesine ve 200-250 mikrometre yanlamasına çözünürlük sayesinde damar yapısı ayrıntılı olarak görüntülenmektedir.
Damar duvarının görüntülenmesi ve damar duvarını oluşturan yapıların tanımlanarak özelliklerinin belirlenmesi önemli bir konudur. Koroner arterler 3 katmandan oluşmaktadır: intima, medya, adventisiya. İntima; lümene komşu olan ve ultrasonografik olarak parlak görünen katmandır. İnternal elastik membran tarafından sarılır. Ancak, internal elastik membran ayrı bir yapı olarak görüntülenemez. İntima aynı zamanda aterosklerozun da yerleştiği bölge olarak önem kazanmaktadır. Lümenden uzaklaşarak gidecek olursak internal elastik membrandan sonra gelen katman medyadır. Ultrasonografik olarak lümene benzer yoğunlukta görüntülenir. Media ile adventisiya arasındaki sınırı eksternal elastik membran (EEM) oluşturur. Bu membran da eko-yoğun olarak görüntülenir. Adventisiya ve damar çevresi dokular IVUS ile kesin bir sınırla ayrılmış olarak görüntülenemez. EEM medya ile adventisya arasındaki kesin sınırdır ve IVUS ile damarın toplam alanının ölçümünde esas teşkil eder. EEM’nin çapının ve kesit alanının ölçülmesi ile toplam damar çapı ve damar alanı elde edilmiş olur. Geniş yan dal çıkım noktalarında veya yaygın kalsiyum birikimi varlığında (> 90∋) EEM ölçümleri güvenilir olmamaktadır. Kalsiyum birikimi IVUS için sınırlayıcı bir etkendir. Kalsiyum içeren dokular çok parlak olarak görüntülenir ve de ultrason dalgalarının arkasındaki dokulara geçmesine olanak vermezler. Bu sebeple kalsiyum içeren dokuların arkasında koyu renkli görüntülenemeyen bir alan oluşur. Bu olaya akustik gölgelenme adı verilir. (Şekil-2)
Ateroskleroz intimada meydana gelen ve birbirini takip eden olaylar sonucunda uzun yıllar içerisinde gelişen bir hastalıktır. Damar duvarını tutan aterosklerotik plak aslında intimada yerleşmiş olmasına rağmen ultarasonografik olarak intima mediya sınırının tam ayırt edilememesi sebebiyle plak alanının IVUS ile ölçülümü sırasında intima ile EEM arasındaki alan değerlendirilir. Dolayısıyla IVUS’da plak alanı olarak kastedilen aslında plak+medya alanıdır. (Şekil-3)
İntravasküler Ultrasonografinin Gelişimi
IVUS’un gelişimi seksenli yıllarda başlamış, doksanlarda girişimsel koroner işlemelerde (balon anjiyoplasti, stent yerleştirilmesi, vb.) kullanılmaya başlanmasıyla klinik uygulaması yaygınlaşmıştır. Stentlerin anjiyografi ile değerlendirilmesi kolay olmadığı için, stentin uygun düzeyde genişletilip genişletilmediğini anlamak güçtür. IVUS kullanımı ile koroner damara stent yerleştirilmesi işleminde stentin yeteri kadar genişletilip genişletilmediğine karar verme imkanı doğmuştur. Bu sayede en önemli yeniden daralma sebeplerinden biri olan stentin yetersiz genişletilmesi sorununun büyük ölçüde üstesinden gelinebilmektedir. IVUS balon anjiyoplasti ve stent yeniden daralmasının mekanizmalarının aydınlatılmasında yardımcı olmuştur. Doksanlı yılların başında, IVUS kılavuzluğunda yapılan koroner girişimlerde işlem sonrası ulaşılan lümen çapının yeniden daralmada önemli bir belirteç olduğu gösterilmiştir. IVUS kullanımı ile koroner girişim sırasında oluşan veya öncesinde var olan plaktaki yırtılma veya diseksiyon da tespit edilebilmektedir. IVUS’ un stent yerleştirilmesindeki en önemli katkılarından biri; stentin damar duvarına tam temasını sağlayarak stent trombozunun önlenmesine olan yardımıdır.
Damar ağzı veya dallanma bölgelerinde, anjiyografinin net olmadığı buğulu alanlarda tanı koymak amacıyla günümüzde de IVUS sıklıkla kullanılmaktadır. Eksantrik, kalsiyum içeren, damar ağzı veya yan dal lezyonu gibi karmaşık darlıkların veya darlık ciddiyeti konusunda arada kalınan (%40-70 darlık) olguların değerlendirilmesinde anjiyografi yetersiz olabilmektedir. IVUS ile yapılan gözlemsel çalışmalar en küçük lümen çapının <1.8 mm, lümen alanının da < 4 mm2 olması o darlığın hemodinamik olarak ciddi bir darlık olduğunun düşündürmektedir. (sol ana koroner için farklı, bkz Jasti et al 2005) Klinik takiplerde, lümen alanı > 4 mm2 olduğu zaman, tıbbi tedavi uygulanan hastalarda 1 yıldan uzun bir süredeki koroner olay sıklığı kabul edilebilir (%4,4) düşüklüktedir.
IVUS’ un önem kazandığı bir diğer alan ise kalp nakli olmuş hastalardır. Kalp nakli olan hastalarda koroner damarlarda normalden farklı olarak hızlı ve yaygın seyreden bir vaskülopati söz konusudur. Transplant vaskülopatisi diye adlandırılan bu bozukluğun erken tanısı IVUS ile mümkündür. IVUS transplant vaskülopatisinde prognostik önem de taşımaktadır. Yaptığımız bir çalışmada kalp nakli olmuş 143 hasta 1. ve 12. ayda IVUS ile incelenmiş, 12. ayda intimal kalınlıkta başlangıca göre 0.5mm ve üzerinde artışın ölüm ve miyokard infarktüsü için en önemli ön görücü olduğu tespit edilmiştir.
Aterosklerotik Plağın Görüntülenmesi
IVUS’ un keşfi ile aterosklerozun damar duvarının hastalığı olduğu ve damar sertliği de denilen bu hastalığın bilinenden ne kadar yaygın olduğu anlaşıldı Ateroskleroz gelişimi sırasında damar çapı (kastedilen anjiyografide görülen lümen çapı değil toplam damar çapıdır) artabilir – pozitif yeniden şekillenme - veya azalabilir – negatif yeniden şekillenme -. Yapılan histopatolojik çalışmalarla erken evrelerde, lümen çapında herhangi bir değişiklik olmadan damar duvarında ciddi miktarda aterom plağı birikebileceği gösterilmiştir. (Sekil-4) IVUS çalışmalarında da yeniden şekillenme tespit edilmiş ve in vivo olarak gösterilmiştir. , , Bu durumun anjiyografi ile tespiti mümkün değildir. Çünkü anjiyografi yalnız damar lümenini görüntüler. Pozitif yeniden şekillenme sonucu plak yükü anjiyografide daha düşük olarak değerlendirilebilir. Anjiyografinin hastalığı olduğundan az gösteriyor olmasının diğer bir sebebi de referans olarak alınan kısmın da aterosklerotik plak tarafından tutulmuş olma ihtimalidir. Bu nedenlerden dolayı anjiyografide görülen lümen daralması plak yükünü tam olarak yansıtmaz. Lipitten zengin nekrotik çekirdeği olan, fibröz kapsülü ince ve damar yeniden şekillenmesi geniş olan plakların akut koroner sendroma neden olma olasılığının yüksek olduğu yapılan otopsi çalışmaları ile gösterilmiştir.
Yeniden şekillenme ile ilgili yaptığımız bir çalışmada kararsız koroner hastalığı olan 85 hasta ile 46 kararlı koroner arter hastası IVUS ile incelenmiştir. Bu çalışma sonucunda pozitif yeniden şekillenme gösteren ve eko yoğunluğu az olan plakların kararsız hastalarda kararlı hastalara göre anlamlı ölçüde fazla olduğu; tersine negatif yeniden şekillenme olan plakların ise kararlı hastalarda daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Bu bulgulara ilave olarak bir başka çalışmamızda da matriks metalloproeinaz-3 miktarlarının da pozitif yeniden şekillenmeye sahip plaklarda artmış olduğu gösterilmiştir. Bilindiği gibi matriks metalloproteinazlar makrofajlardan salınan enzimlerdir. Aterom plaktaki fibröz bağ dokusunu eriterek fibröz kapsülü zayıflatırlar, plak yırtılmasını kolaylaştırırlar. Aynı enzimlerin adventisiyaya etki ederek pozitif yeniden şekillenmeye katkıda bulundukları ileri sürülmüştür.
Hassas Plak
Anjiyografi hassas plağı tespit etmede yetersizdir. Bunun başta gelen sebebi lümene sınırlı bir tetkik olması nedeniyle damar duvarını ve plağı gösteremiyor olşudur Koroner arter hastalığını, tüm koronerleri tutan yaygın bir hastalık iken sınırlı lezyon olarak tespit etmesi de önemli bir sorundur. Yüksek riskli plaklar; geniş, eksantrik, nekrotik çekirdeği ve lipitten zengin materyali olan, ince fibroz kapsüllü yapıya sahiptirler. Bu özellikteki plakların görüntülenmesinde anjiyografinin önemli bir zayıflığı pozitif yeniden şekillenme sebebiyle olmaktadır. Lipid içeriği %40’ tan fazla olan plaklar yırtılmaya daha hassastır. Damar duvarının ve plağın geleneksel IVUS ile görüntülenmesi plak büyüklüğü ve dağılımı hakkında bize bilgi verirken plak içeriği konusunda çok fazla yardımcı olamaz. Bu sebeple plak içeriğini, plaktaki farklı doku özelliklerini bize gösterecek yöntemler geliştirilmiştir. Hassas plağı tespit için IVUS’ deki gelişmeler sayesinde sinyal özelliklerinin radyofrekans analizi ile aterom plağını oluşturan dokuların özellikleri tespit edilmeye çalışılmıştır. Değişik özelliklerde ultrason dalgaları yayan dokular değişik renklerle kodlanarak görsel bir histopatoloji elde edilmiştir. Bu sayede hangi plağın daha fibroz, hangisinin lipidten daha zengin olduğu anlaşılmaya çalışılmaktadır. Lipid çekirdeğin miktarındaki azalma fibröz kapsülde kalınlaşma görüntülenebilir. Bu yönteme zaman zaman sanal histoloji adı verilmektedir. Ayrıca farklı damar içi basınç seviyeleri için farklı radyofrekans sinyallerinin alınması sayesinde damar duvarının mekanik özellikleri ölçülebilir. Elastogram adi verilen bu teknikle doku gerilimi ölçülmekte ve hangi plağın hassas veya rüptüre yatkın olduğu anlaşılabilmektedir . Gelecekte akut koroner olay geçirecek yüksek riskli hastaların belirlenebilmesi için klinik risk sınıflandırmasının yanı sıra yüksek risk özellikleri taşıyan plakların görüntülenmesinin de faydalı olup olmadığını halan suren PROSPECT (Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree) çalışmasında incelemekteyiz.
Antiaterosklerotik Tedavilerin Değerlendirilmesinde IVUS’ un Yeri
Koroner arter hastalığı ile mücadele için ateroskleroz tedavisine yönelik ilaçlar üzerindeki çalışmalar yoğun olarak devam etmektedir. Bunların başında lipid düşürücü, antihipertansif ve antidiyabetik ilaçlar yer almaktadır. Bu ilaçların etkinliğini göstermek için yapılan ve ölüm, miyokard infarktüsü gibi klinik sonlanma noktaları olan çalışmalar geniş hasta sayıları içermektedirler. Klinik olayların ortaya çıkışı seyrek olmakla birlikte, günümüzde gelişmiş ilaç tedavisi sayesinde yeni ilaçların faydalı etkisini göstermek için fazla hasta sayısı gerekmekte ve takip süresi uzamaktadır. Dolayısıyla seçenek olabilecek sonlanma noktalarına olanak sağlayan ateroskleroz görüntüleme çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu bağlamda, ilaç tedavisi ile klinik olaylarda anlamlı azalma sağlanırken anjiyografik olarak ancak çok küçük değişiklikler saptanmıştır. Kardiyovasküler olaylar anjiyografik lümen çapı ile zayıf korelasyon gösterirler, bunun sebebi yeniden şekillenmeyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ateroskleroz ilerlerken lümen boyutlarının azalmayabileceği, öte yandan ateroskleroz gerilerken lümen alanının değişmeyebileceği gösterilmiştir.12 IVUS sayesinde bu kısıtlılıklardan kurtulmak, daha az hasta sayısı ile, daha kısa süreli takiplerle aterosklerozdaki ilerleme ve gerilemeyi nicel olarak göstermek mümkün olmuştur. Klinik çalışmalarda başlangıç ve izlem IVUS’ ları aynı yöntemle ve genellikle 1-2 yıl arayla yapılır. Görüntülenecek damarın ulaşılabilinen en distal noktasına gidildikten sonra genellikle 0.5 mm/sn hızda otomatik geri çekme yapılır. Daha sonra elde edilen görüntülerden distalde belirlenen kılavuz noktadan itibaren genellikle 1 mm lik aralıklarla kesitler alınır. Bu kesitlerde eksternal elastik membran ve lümen alanları ölçülür. (Sekil-3) Tüm kesitlerde bu işlem tekrarlanarak o damar için hacimsel hesaplama yapılabilir. Bu yöntem sayesinde ateroma hacmindeki değişim hassas olarak hesaplanabilmektedir.
Yakın zamanda yayınlanan REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering ) çalışmasında serum LDL (düşük dansiteli lipoprotein) kolesterol seviyeleri 125-210 mg/dl olan hastalara IVUS uygulandıktan sonra randomize olarak 80 mg/gün atorvastatin veya 40 mg/gün pravastatin verilmiştir. 18 aylık takip sonunda benzer şartlarda IVUS uygulanıp plak hacmindeki değişim hesaplanmıştır. Birincil son nokta olarak aterom hacmindeki değişiklik yüzdesi alındığında pravastatin kolunda başlangıca göre %2,7’ lik artış (p=0,001) görülürken, atorvastatin kolunda bir değişim gözlenmemiştir (-%0,4 ; p=0,98). İki grup karşılaştırıldığında ilerleme hızı atorvastatin kolunda anlamlı olarak daha azdır (p=0,02). Daha sonra yapılan PROVE-IT çalışmasında da bununla uyumlu klinik bulgular elde edilmiştir.
CAMELOT ( Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of Thrombosis) çalışmasının NORMALISE adlı IVUS alt-çalışmasında kan basınçları normal olup, anjiyografik olarak kanıtlanmış koroner arter hastalığı olan hastalara randomize olarak amlodipin, enalapril veya plasebo verilmiştir. Plasebo grubunda anlamlı ilerleme saptanmış (p<0,001), enalapril grubunda ilerleme yönünde eğilim tespit edilmiş (p=0,08), amlodipin grubunda ise ilerleme saptanmamıştır (p=0,31). Bu bulgular CAMELOT çalışması ile uyumludur.
Akut koroner sendrom hastalarında apolipoprotein A-I varyantı olan rekombinant ApoA-I Milano/fosfolipid kompleksinin (ETC-216) intravenöz kullanımını plasebo ile karşılaştırdığımızda ETC-216 kolunda 5 hafta sonunda ateroma hacminde anlamlı azalma saptanmıştır (p=0,02 ).
Kalp nakli olmuş hastalarda bağışıklık sistemini baskılayıcı bir ilaç olan Everolimus ile yaptığımız bir çalışmada; IVUS ile yapılan incelemelerde Everolimus kullanan hastalarda azotioprin kullananlara göre transplant vaskülopatisinde anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir.
Sonuç olarak bu calismalar göstermiştir ki; IVUS ile koroner ateroskleroz yükü kesin olarak hesaplanabilmektedir. Girişimsel bir yöntem olmasına rağmen hassasiyeti nedeniyle aterosklerotik plak hacmindeki değişikliklerin hesaplanmasında önemli bir yere sahiptir. Bu nedenle aterosklerotik tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesinde sonuç verici bir yontemdir.
Sonuç
IVUS kendini girişimsel kardiyolojide kabul ettirmiş yardımcı bir görüntüleme metodudur. Transplant vaskulopatide faydalı olduğu tartışılmazdır. Aterom plağının görüntülenmesi yanı sıra plak özelliklerinin de tanımlanabilmesi çok önemlidir. Hassas plağın tanınması için geliştirilen yeni yöntemlerin (elastogram, radyofrekans analiz) prognostik değeri gösterilirse, koroner aterosklerozun görüntülenmesinde IVUS’ un değeri daha da artacaktır. Koronerlerdeki ateroskleroz yaygınlığı seri IVUS görüntüleri ile hacimsel olarak hesaplanabilmektedir. Bu sayede ateroskleroz yükü nicel olarak hesaplanmakta, ilerlemesi ve/veya gerilemesini tespit etmek mümkün olmaktadır.
)
)
)
)