Nadir rastlanan ve otozomal resessif modelde kalıtılan Fraser sendromunun oluşumundan, FRAS1 (4q21) veya FREM2 (13q13.3) genlerinde tanımlanmış çeşitli mutasyonlar sorumlu bulunmuştur. Normal koşullarda bu genlerin kodladığı proteinler, hücre dışı matriks yapısında yer almakta, temel olarak epidermis ile mezenkim arası adhezyonda rol oynamaktadır
9. FS ile ilişkisi kesinleştirilmiş FRAS1 ve FREM2 gen mutasyonlarının yanısıra, epidermismezenkim adhezyonu olaylarında rolü olan ve GRİP1 adı verilen bir genin kodladığı proteine ait problemlerin de, FS sendromundan sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür
10. FRAS1 ve FREM2 gen mutasyonları sonucu embryonik yaşam sırasında epidermis altı dokuda oluşan kistik yapılar, postnatal yaşamda gözlenen FS bulgularının ortaya çıkmasından sorumlu tutulmuştur
10. Hastalığın kesin tanısı, bu genlerde mutasyonlarının bulunması ile konur. Ancak mutasyon analizi olguların çoğunda yapılamamakta ve bu nedenle literatürde bildirilmiş çalışmaların büyük kısmında analiz sonuçları yer almamaktadır. Bunun nedenleri arasında dünya çapında hasta sayısının az olması, birçok olgunun preve perinatal dönemlerde kaybedilmesi, sendromun moleküler temelindeki genetik çeşitlilik ve incelenebilir olan genlerin büyük boyutlarından dolayı karşılaşılan teknik sorunlar sayılabilir
2.
Fraser sendromlu olgu sunumları ve hasta serilerinden hazırlanan derleme çalışmaları sonucunda, sendroma yönelik tanı kriterleri belirlenmişse de, olgularda rastlanan klinik bulguların çeşitliliği tanı koyma aşamasında olan klinisyenleri, bu kriterleri katı bir şekilde izleme gerekliliğinden uzaklaştırmaktadır.
Van Haelst11, klinik bulgu çeşitliliğini gözönüne alarak, daha önce Thomas tarafından bildirilen ve genel kabul gören tanı kriterlerini yeniden düzenlemiştir. Yeni düzenlemede kullanılan bulguların, Thomas'ın çalışmasında olduğu gibi literatürden toplanmış hastalara ait olmadığı ve yeni olgulardan oluşturulmuş hasta serisinden elde edildiği bildirilmiştir. Çok merkezli, değişik zamanlı ve birçok araştırıcının yayınlarının ele alındığı önceki çalışmanın tersine, birebir klinik gözleme dayalı yapılan bu araştırmanın en önemli getirisinin, artı veya eksi yönde değerlendirme hatalarından uzak kalabilmeyi olası kılışı olduğunu vurgulamışlardır. Belirledikleri major kriterler sindaktili, kriptoftalmos ve aynı yelpazede sayılabilecek benzer anomaliler, üriner sistem anomalileri, ambigus genitalya, larinks/trakea anomalileri ve pozitif aile öyküsü, minör kriterler ise anorektal defektler, displastik kulaklar, kafatası kemiklerinde defektler, umblikal anomaliler ve nasal anomalilerdir. Fraser sendromu tanısı konması için, olguda üç major veya iki major+iki minör, ya da bir major+üç minör kriter bulunması gerektiğini ileri sürmüşlerdir.
Olgumuzda ve sonradan doğan kız kardeşinde kaydettiğimiz dismorfik bulgular kapsamında, OMIM'de Fraser sendromu başlığı altında tanımlanmış özellikler1 karşılaştırılmalı olarak sunulmuştur (Tablo I). Van Haelst ve ark.'nın11 yeniden düzenlediği tanı kriterlerine göre değerlendirdiğimizde, kendi olgumuzda gözlediğimiz dört major (sindaktili, kriptoftalmos, renal agenezi, ambigus genitalya) ve beş minör (anüs imperforatus, displastik kulaklar, frontal ve nazal kemik defektleri, umblikal herni, nasal hipoplazi vb) bulgu ile sonradan doğan kız kardeşinde belirlenmiş dört major (sindaktili, kriptoftalmos, ambigus genitalya, pozitif aile öyküsü) ve iki minör (displastik kulaklar, nasal anomali) bulgu, tanı kriterlerini karşılamaktadır. Buna göre olgumuz ve sonradan doğan kız kardeşinde klinik “Fraser sendromu” tanısı desteklenmiştir.
Cavalcanti ve ark.12 aynı aile içinde gözlenen FS sendromlu olgular arasında rastlanan klinik çeşitliliğin fazla olduğunu savunurken, Prasun ve ark.13 farklı aileler arasında klinik değişkenliğin çok olabileceğini, ancak aynı aile içinde lethal ve lethal olmayan fenotiplerin birarada bulunmasının ender olduğunu vurgulayarak, kendi yayınladıkları örnekte, aynı aile içinde her iki formu da gözlemlediklerini bildirerek katkıda bulunmuşlardır.
Aile içinde rastlanan bulguların değişkenliği konusunda net bir yargıya ulaşılmamışsa da, sunduğumuz olgunun ailesinde gerçekleşmiş üç gebelikten ilkinin ikinci trimestrde sonlanması, ikinci gebelik sonucu doğan ve ayrıntılarını bildirdiğimiz olgunun iki yaşında, sonuncu gebeliğin ise postnatal birinci saat bitiminde kaybedilmesi, aynı aile içinde klinik tablolar arasında belirgin değişkenliğin olabileceği görüşünü desteklememize yol açmıştır. Ayrıca, tanımlanan çeşitli gen mutasyonlarına bağlı genetik heterojenite de bu görüşümüzü güçlendirmektedir.
Maruotti ve ark.14 FS'lu bir olguda gastrointestinal sisteme ait ve daha önceden tanımlanmamış bazı bulgular bildirerek sendromdaki klinik heterojeniteyi vurgulamışlardır. Özellikle pozitif olgu öyküsü bulunmayan ailelerde gerçekleştirilecek prenatal değerlendirmelerin isabetli olması için, alışıldık FS klinik tablosuna her çeşit malformasyonun eşlik edebileceği konusunda araştırmacıları uyarmışlardır .
Diğer tüm klinik ve genetik heterojenite gösteren hastalıklarda olduğu gibi, FS'da da genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına devam edilirken, yayınlanan tüm olgulardaki bulgular major veya minör ayrımı yapılmaksızın dikkate alınmalıdır. Ulaşabildiğimiz kadarıyla, olgumuzda tanımlanan pankreas kisti, subklitoral açılımlı perineal fistül ve Sylvian fissür atrofisi bulgularına, yayınlanmış herhangi bir FS olgusunda rastlamadığımız için yeni bulgular olarak değerlendirmenin uygun olacağını düşünüyoruz.
Sonuç olarak, Maruotti ve ark.'nın14 görüşlerini destekliyor ve nadir gözlenen genetik sendromlarda bildirilmiş tüm bulguların kaydedilmesinin, klinik yaklaşımla ailelere doğru değerlendirmelerde bulunulması, bilimsel yaklaşımla ise genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına katkı sağlama potansiyeli barındırmasından dolayı önemli olduğunun altını çiziyoruz.