[ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]
Fırat Tıp Dergisi
2009, Cilt 14, Sayı 4, Sayfa(lar) 274-279
[ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
Fraser Sendromu: Bir Olgu Sunumu
Elif YOSUNKAYA1, Ferhat FENERCİOĞLU2, Adnan YÜKSEL3
1İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL, Türkiye
2Aselsan, ANKARA, Türkiye
3İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İSTANBUL, Türkiye
Anahtar Kelimeler: Fraser sendromu, kriptoftalmos, otozomal resessif, kalıtım, Fraser syndrome, cryptophtalmos, autosomal recessive, inheritance
Özet
Fraser sendromu, otozomal resessif kalıtım modeline sahip, nadir hastalıklardan biridir. Hastalarda sık rastlanan bulgular arasında gelişim geriliği, anormal saç çizgisi, basık burun kökü, hipoplastik ve çentikli burun kanatları, yarık damak/dudak, düzensiz diş gelişimi, kriptoftalmos, dış ve orta kulak anomalileri gibi baş-yüz anomalileri, larinks malformasyonları, umblikal herni, klitoris hipertrofisi, renal agenezi gibi genitoüriner ve sindaktili gibi iskelet sistem bozuklukları bulunur. Birden fazla doğumsal anomali ve gelişim geriliği nedeniyle gönderilen 16 aylık kız çocukta yapılan muayene sonucunda, belirgin gelişim geriliğine eşlik eden birçok dismorfik bulgunun yanısıra subklitoral açılımlı perineal fistül bulunmuştur. Ultrasonografik incelemede pankreas kisti ve sol böbrek agenezisi gözlenmiş, ancak herhangi bir gonadal yapıya rastlanmamıştır. Beyin manyetik rezonans görüntülemesinde ventrikül dilatasyonu ve Sylvian fissür atrofisi belirlenmiştir. Kromozom analizinde, normal 46,XX dişi karyotipi bulunmuştur. Hastada gözlenen bulgular doğrultusunda klinik olarak Fraser sendromu tanısı konmuştur. Olgumuzda gözlenen perineal fistül, pankreas kisti ve Sylvian fissür atrofisi gibi daha önce tanımlanmamış bulgular, Fraser sendromu için ileri sürülen klinik çeşitliliği desteklemektedir. Bu olgu sunumunda, hastamızda gözlemlediğimiz bulguları bildirmeyi ve Fraser sendromunun genetik temelini değerlendirmeyi amaçladık.
  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Giriş
    İlk olarak 1962 yılında tanımlanan Fraser sendromu (FS) (OMİM #219000), nadir rastlanan genetik hastalıklardandır. Klinik tablosunda, birden fazla sistemi ilgilendiren doğumsal anomaliler bulunur. Sendromda rastlanan bulgular arasında, şakaklardan kaşların dış kenarlarına doğru uzanan saç çizgisi, göz yapı ve işleviyle ilişkili kriptoftalmos, gözyaşı kanalı problemleri, hipertelorism ve körlük gibi sorunlar, dış ve orta kulak malformasyonları gibi kulak yapısı bozuklukları ve sağırlık, basık burun kökü, burun orta hat yarıklanması, hipoplastik ve çentikli burun kanatları gibi yapısal burun bozuklukları yanısıra diş düzensizlikleri, yarık damak ve/veya dudak gibi baş-yüz anomalileri bulunmaktadır. Ayrıca sendromda larinks stenozu/atrezisi gibi solunum sistemi problemleri, mikropenis, hipospadias, kriptorşidizm, vajina atrezisi, uterus bikorniatus, renal agenezi/hipoplazi şeklinde gözlenebilen ürogenital sistem sorunlarının dışında sindaktili, ayrık meme uçları, umblikus anomalilerine de rastlanmaktadır. Olguların önemli bir kısmında gelişim ve zeka geriliği bulunmaktadır. Diğer nörolojik sistem problemleri arasında mikrosefali, ensefalosel, meningomyelosel de tanımlanmıştır. FS tanısı konanların çoğunluğunun akraba evliliği bulunan ailelerden gelmesi ve aynı ailede birden fazla çocukta sendromun gözlenmesi sonucu, hastalığın otozomal resessif kalıtım modeline sahip olduğu anlaşılmıştır1.

    FS'da bildirilen klinik bulguların, deneysel hayvan çalışmalarında gözlenen kistik oluşumların bulunduğu farelerdeki fenotiple oldukça örtüştüğü anlaşılmıştır. Buna dayanılarak yürütülen genetik çalışmalarda, insanlardaki 4. kromozom q21 bandında yer alan ve hücre dışı bir matriks proteini yapımını kodlayan FRAS1 adı verilmiş bir gende tanımlanan çeşitli mutasyonların FS sendromuyla ilişkisi belirlenmiştir2. Benzer işlevleri olan başka proteinlerin araştırıldığı diğer çalışmalarda ise yine insan 13. kromozom q13.3 bandında yer alan FREM2 geninde de FS fenotipiyle ilişkilendirilmiş çeşitli mutasyonlar bulunmuştur3. Ayrıca FRAS1'in kodladığı proteinin, FREM2'nin kodladığı proteininin rolünü gerçekleştirmesi için de gerekli olduğu, böylelikle her iki gen arasında işlev düzenlenmesi açısından işbirliği bulunduğu da ortaya çıkarılmıştır4. Sendromda gözlenen klinik bulguları ortaya çıkaran temel problemin, embryonik gelişim sırasında, epidermis ve mezenkim arası etkileşimlerde yer alan ve adhezyon için gerekli proteinlerin oluşum ve işlevlerindeki aksaklık olduğu aydınlatılmıştır5,6.

    Otozomal resessif kalıtım modeline göre FS'lu bir olgu sonrası, aynı ailenin tekrar FS'lu çocuk sahibi olma riski %25'dir. Bu nedenle, böyle ailelerde prenatal tanı önem taşımaktadır. Ancak sendromun kliniğinde bulunan ve birçok farklı sistemi ilgilendiren anomaliler nedeniyle, özellikle daha önce herhangi bir hasta tanımlanmamış ailelerde prenatal tanı konulması güçtür. Yapılan bir çalışmada, prenatal dönemde FS şüphesi uyandıracak çeşitli ultrasonografik belirtgeçler önerilmiştir: Akciğer ekojenliğinde artış, larinks stenozu/atrezisi, oligohidramniyos, assit, renal agenezi/displazi, mikroftalmi, hipertelorizm, hidrosefali, sindaktili, kulak defektleri ve ambigus genitalya7.

    Hastalığa yönelik terapötik yaklaşımlar arasında düzeltici okuloplasti ve kornea cerrahisi, suni gözyaşı kullanımı, genital rekonstrüksiyon ve el cerrahisi operasyonları sayılabilir. Genetik danışma, yüksek tekrarlama riskine dayandırılmalı ve aileye preimplantasyon tanısı, kontrasepsiyon/sterilizasyon gibi seçenekler belirtilmelidir8.

    Bu bildirimizde, çeşitli doğumsal anomaliler ve gelişim geriliği nedeniyle gönderilen ve klinik olarak Fraser sendromu tanısı koyduğumuz olguyu sunmayı, sendromun genetik temelini irdelemeyi ve klinik tabloda gözlemlediğimiz, daha önce tanımlanmamış bulguların eşliğinde, nadir rastlanan genetik sendromlarda yürütülecek tanı yaklaşımını değerlendirmeyi amaçladık.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Olgu Sunusu
    Nörogelişim geriliği ve çoklu doğumsal anomaliler nedeniyle gönderilen 16 aylık kız çocuk, aralarında birinci derece akrabalık olan sağlıklı 21 yaşındaki anne ile 23 yaşındaki babanın ikinci ve hayatta olan tek çocuklarıydı. Soygeçmiş sorgulamasında ailede doğumsal anomali, gelişim ve zeka geriliği açısından herhangi bir özellik saptanmadı. Bu kız çocuğundan önceki gebeliğin, ondördüncü haftada sonlandığı ancak düşük materyalinin incelenmediği öğrenildi (Şekil 1). Sorunsuz bir gebelik dönemini takiben, termde spontan vajinal yolla ve 3000 gr. ağırlık, 50 cm. boy ölçülerinde doğan kız çocuğunda perinatal dönemde tıbbi bir problem yaşanmadığı belirlendi.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Şekil 1: Olguya ait aile ağacı.

    Olgumuz, 16 aylık iken geldiğinde yapılan fizik muayenede 5800 gr. ağırlık, 68 cm. boy ve 42 cm. baş çevresi ile vücut gelişiminin üçüncü persentilin altında, nörolojik gelişiminin ise yaşına göre oldukça geri kalmış olduğu gözlendi. Ağlama sesi dikkat çekici şekilde tiz tınılıydı. Hastada yaygın olarak saptanan dismorfolojik özelliklerden baş-yüz bölgesiyle ilgili olarak, belirgin alın, şakaklardan kaşların dış kenarlarına uzanan saç çizgisi, solda tam, sağ tarafta ise kısmi kriptoftalmos ile sağ alt gözkapağında, kirpiklerle beraber dışarıya doğru kıvrımlanma, kaş eksikliği, pseudohipertelorizm, burun hipoplazisi, geniş ve basık burun kökü, nasal kemik üzeri orta hatta hafif oluklanma, küçük burun delikleri ve burun kanatlarında asimetri, filtrum kısalığı, mikrostomi, hipoplastik dil, bifid uvula, dinlenme pozisyonunda açık tutulan ağız, geçici dişlerin sürgününde yaşa göre gecikme, dar/yüksek damak ve mukoza altında hafif damak yarığı, düşük yerleşimli, küçük ve arkaya dönük kulak kepçeleri ve düşük ense saç çizgisi gözlendi (Şekil 2). Yapısal ve işlevsel iskelet anomalileri arasında boyun kısalığı, bilateral klavikula hipoplazisi, 12. kaburganın bilateral eksikliği, dirsek ve diz eklemlerinde hareket kısıtlılığı, tüm ekstremitelerin uzun kemiklerinde hafif eğrilik, her iki el parmaklarında hafif kamptodaktili, sağ elde 2-4, sol elde 3-5 ve her iki ayakta 2-5. parmaklar arasında kutanöz sindaktili, el tırnaklarında kareleşme ve bilateral pes planus bulunmaktaydı (Şekil 3). Ayrık meme başları, umblikal herni, dış genital bölgede izlenen labium major ve minor hipoplazisi, klitoris hipertrofisi, imperfore vajina, klitorisin altına doğru açılan fistül ve imperfore anüs ise gözlenen diğer dismorfik özelliklerdi (Şekil 4).


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Şekil 2: Fraser sendromlu olguda yüz görünümü ve dismorfik özellikler: Sol gözde tam, sağ gözde kısmi kriptoftalmos ve alt göz kapağının kirpiklerle beraber dışa kıvrılması.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Şekil 3: Fraser sendromlu olguda, üstte: ellerde kutanöz sindaktili, kamptodaktili ve kare tırnaklar, altta: ayaklarda sindaktili, pes planus.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Şekil 4: Fraser sendromlu olguda umblikal herni, klitoris hipertrofisi, perineal fistül ve anüs imperforatus.

    Otoskopik incelemede, bilateral dış kulak kanalında stenoz, hipoplazik timpanik membran ve orta derecede sağırlık bulundu. Ultrasonografik batın incelemesinde hepatomegali ile pankreas kisti gözlendi. Ürogenital ultrasonografik değerlendirmede, sol böbrek agenezisi, buna bağlı olarak sağ böbrekte kompansatuar hipertrofi, bilateral over ve uterus agenezisi tanımlandı. Kranyal MR görüntülemesinde, sağ Sylvian fissür atrofisi, sol ventrikül dilatasyonu, orbito-fasial asimetri, subkutanöz ve kutanöz doku ile sol okuler glob obliterasyonu bulguları belirlendi. Periferik kan lenfositlerinden, konvansiyonel olarak elde edilen, PHA ile uyarılmış kültür ve GTL bantlama tekniğiyle yapılan kromozom analizi sonucunda normal dişi karyotipi olan 46,XX bulundu.

    Anamnez, fizik muayene bulguları, laboratuar ve görüntüleme tetkikleri değerlendirildiğinde, olguya klinik olarak Fraser sendromu tanısı kondu. Aileye bu sendromla ilgili genetik danışma verildikten sonra, rekonstrüktif cerrahi planlanması amacıyla göz ve plastik cerrahi bölümlerine yönlendirildi. Hasta, sekiz ay sonra akut böbrek yetmezliği nedeniyle kaybedildi.

    Aileyle yapılan görüşmede, olgunun kaybından 30 ay sonra yeni bir kız bebeğin termde ve normal vücut ölçülerinde doğduğu, ancak ilk saat içinde solunum yetmezliğinden dolayı kaybedildiği öğrenildi. Doğumun gerçekleştiği hastanedeki meslekdaşımızla yaptığımız görüşme sonucunda, otopsi yapılmadığı ancak fizik muayenede bazı major ve minör dismorfolojik bulguların gözlendiği kaydedildi. Fraser sendromu kliniğinde tipik olarak rastlanan birtakım özelliklerin yanısıra, sol gözde simblefaron bulunduğu belirtildi (Tablo 1). Aile öyküsünde Fraser sendromunun bulunması yanısıra tanımlanan dismorfik özelliklerle, olgumuzun küçük kız kardeşinde de klinik olarak Fraser sendromu varlığı düşünülmüştür.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Tartışma
    Nadir rastlanan ve otozomal resessif modelde kalıtılan Fraser sendromunun oluşumundan, FRAS1 (4q21) veya FREM2 (13q13.3) genlerinde tanımlanmış çeşitli mutasyonlar sorumlu bulunmuştur. Normal koşullarda bu genlerin kodladığı proteinler, hücre dışı matriks yapısında yer almakta, temel olarak epidermis ile mezenkim arası adhezyonda rol oynamaktadır9. FS ile ilişkisi kesinleştirilmiş FRAS1 ve FREM2 gen mutasyonlarının yanısıra, epidermismezenkim adhezyonu olaylarında rolü olan ve GRİP1 adı verilen bir genin kodladığı proteine ait problemlerin de, FS sendromundan sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür10. FRAS1 ve FREM2 gen mutasyonları sonucu embryonik yaşam sırasında epidermis altı dokuda oluşan kistik yapılar, postnatal yaşamda gözlenen FS bulgularının ortaya çıkmasından sorumlu tutulmuştur10. Hastalığın kesin tanısı, bu genlerde mutasyonlarının bulunması ile konur. Ancak mutasyon analizi olguların çoğunda yapılamamakta ve bu nedenle literatürde bildirilmiş çalışmaların büyük kısmında analiz sonuçları yer almamaktadır. Bunun nedenleri arasında dünya çapında hasta sayısının az olması, birçok olgunun preve perinatal dönemlerde kaybedilmesi, sendromun moleküler temelindeki genetik çeşitlilik ve incelenebilir olan genlerin büyük boyutlarından dolayı karşılaşılan teknik sorunlar sayılabilir2.

    Fraser sendromlu olgu sunumları ve hasta serilerinden hazırlanan derleme çalışmaları sonucunda, sendroma yönelik tanı kriterleri belirlenmişse de, olgularda rastlanan klinik bulguların çeşitliliği tanı koyma aşamasında olan klinisyenleri, bu kriterleri katı bir şekilde izleme gerekliliğinden uzaklaştırmaktadır.

    Van Haelst11, klinik bulgu çeşitliliğini gözönüne alarak, daha önce Thomas tarafından bildirilen ve genel kabul gören tanı kriterlerini yeniden düzenlemiştir. Yeni düzenlemede kullanılan bulguların, Thomas'ın çalışmasında olduğu gibi literatürden toplanmış hastalara ait olmadığı ve yeni olgulardan oluşturulmuş hasta serisinden elde edildiği bildirilmiştir. Çok merkezli, değişik zamanlı ve birçok araştırıcının yayınlarının ele alındığı önceki çalışmanın tersine, birebir klinik gözleme dayalı yapılan bu araştırmanın en önemli getirisinin, artı veya eksi yönde değerlendirme hatalarından uzak kalabilmeyi olası kılışı olduğunu vurgulamışlardır. Belirledikleri major kriterler sindaktili, kriptoftalmos ve aynı yelpazede sayılabilecek benzer anomaliler, üriner sistem anomalileri, ambigus genitalya, larinks/trakea anomalileri ve pozitif aile öyküsü, minör kriterler ise anorektal defektler, displastik kulaklar, kafatası kemiklerinde defektler, umblikal anomaliler ve nasal anomalilerdir. Fraser sendromu tanısı konması için, olguda üç major veya iki major+iki minör, ya da bir major+üç minör kriter bulunması gerektiğini ileri sürmüşlerdir.

    Olgumuzda ve sonradan doğan kız kardeşinde kaydettiğimiz dismorfik bulgular kapsamında, OMIM'de Fraser sendromu başlığı altında tanımlanmış özellikler1 karşılaştırılmalı olarak sunulmuştur (Tablo I). Van Haelst ve ark.'nın11 yeniden düzenlediği tanı kriterlerine göre değerlendirdiğimizde, kendi olgumuzda gözlediğimiz dört major (sindaktili, kriptoftalmos, renal agenezi, ambigus genitalya) ve beş minör (anüs imperforatus, displastik kulaklar, frontal ve nazal kemik defektleri, umblikal herni, nasal hipoplazi vb) bulgu ile sonradan doğan kız kardeşinde belirlenmiş dört major (sindaktili, kriptoftalmos, ambigus genitalya, pozitif aile öyküsü) ve iki minör (displastik kulaklar, nasal anomali) bulgu, tanı kriterlerini karşılamaktadır. Buna göre olgumuz ve sonradan doğan kız kardeşinde klinik “Fraser sendromu” tanısı desteklenmiştir.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Tablo 1: Olgumuz ve kardeşinde bulunan Fraser sendromuna ait karakteristik özellikler.

    Cavalcanti ve ark.12 aynı aile içinde gözlenen FS sendromlu olgular arasında rastlanan klinik çeşitliliğin fazla olduğunu savunurken, Prasun ve ark.13 farklı aileler arasında klinik değişkenliğin çok olabileceğini, ancak aynı aile içinde lethal ve lethal olmayan fenotiplerin birarada bulunmasının ender olduğunu vurgulayarak, kendi yayınladıkları örnekte, aynı aile içinde her iki formu da gözlemlediklerini bildirerek katkıda bulunmuşlardır.

    Aile içinde rastlanan bulguların değişkenliği konusunda net bir yargıya ulaşılmamışsa da, sunduğumuz olgunun ailesinde gerçekleşmiş üç gebelikten ilkinin ikinci trimestrde sonlanması, ikinci gebelik sonucu doğan ve ayrıntılarını bildirdiğimiz olgunun iki yaşında, sonuncu gebeliğin ise postnatal birinci saat bitiminde kaybedilmesi, aynı aile içinde klinik tablolar arasında belirgin değişkenliğin olabileceği görüşünü desteklememize yol açmıştır. Ayrıca, tanımlanan çeşitli gen mutasyonlarına bağlı genetik heterojenite de bu görüşümüzü güçlendirmektedir.

    Maruotti ve ark.14 FS'lu bir olguda gastrointestinal sisteme ait ve daha önceden tanımlanmamış bazı bulgular bildirerek sendromdaki klinik heterojeniteyi vurgulamışlardır. Özellikle pozitif olgu öyküsü bulunmayan ailelerde gerçekleştirilecek prenatal değerlendirmelerin isabetli olması için, alışıldık FS klinik tablosuna her çeşit malformasyonun eşlik edebileceği konusunda araştırmacıları uyarmışlardır .

    Diğer tüm klinik ve genetik heterojenite gösteren hastalıklarda olduğu gibi, FS'da da genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına devam edilirken, yayınlanan tüm olgulardaki bulgular major veya minör ayrımı yapılmaksızın dikkate alınmalıdır. Ulaşabildiğimiz kadarıyla, olgumuzda tanımlanan pankreas kisti, subklitoral açılımlı perineal fistül ve Sylvian fissür atrofisi bulgularına, yayınlanmış herhangi bir FS olgusunda rastlamadığımız için yeni bulgular olarak değerlendirmenin uygun olacağını düşünüyoruz.

    Sonuç olarak, Maruotti ve ark.'nın14 görüşlerini destekliyor ve nadir gözlenen genetik sendromlarda bildirilmiş tüm bulguların kaydedilmesinin, klinik yaklaşımla ailelere doğru değerlendirmelerde bulunulması, bilimsel yaklaşımla ise genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına katkı sağlama potansiyeli barındırmasından dolayı önemli olduğunun altını çiziyoruz.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Kaynaklar

    1) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM) 2008. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 219000: Fraser syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

    2) Slavotinek A, Li C, Sherr EH, Chudley AE. Mutation analysis of the FRAS1 gene demonstrates new mutations in a propositus with Fraser syndrome. Am J Med Genet A 2006; 140A:1909-1914.

    3) Smyth I, Scambler P. Genetics of the Fraser syndrome and the blebs mouse mutants. Hum Molec Genet 2005; 14:269-274.

    4) Petrou P, Pavlakis E, Dalezios Y, Chalepakis G. Basement membrane localization of Frem3 is independent of the Fras1/Frem1/Frem2 protein complex within the sublamina densa. Matrix Biol 2007; 26:652-658.

    5) Petrou P, Pavlakis E, Dalezios Y, Galanapoulos VK, Chalepakis G. Basement membrane distortions impair lung lobation and capillary organization in the mouse model for Fraser syndrome. J Biol Chem 2005; 280:10350-10356.

    6) Short K, Wiradjaja F, Smyth I. Let's stick together: The role of the Fras1 and Frem proteins in epidermal adhesion. IUMBM Life 2007; 59:427-435.

    7) Berg C, Geipel A, Germer U, Pertersen-Hansen A, Koch-Dörfler M, Germbruch U. Prenatal detection of Fraser syndrome without crypophtalmos: case report and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:76-80.

    8) Kiran G, Namita G, Dheeraj S. Recurrent Fraser syndrome. Prenatal Diagn 2007; 27:184-185.

    9) Dalezious Y, Papasozomenos B, Petrou P, Chalepakis G. Ultrastructural localization of Fras1 in the sublamina densa of embryonic epithelial basement membranes. Arch Dermatol Res 2007; 299:337-343.

    10) Long J, Wei Z, Feng W, Yu C, Zhao YX, Zhang M. Supramodular nature of GRIP1 revealed by the structure of its PDZ12 tandem in complex with the carboxyl tail of Fras1. J Mol Biol 2007; doi:10.1016/j.jmb.2007.11.088.

    11) Van Haelst VV, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group, Hennekam RCM. Fraser Syndrome: A clinical study of 59 cases and evaluation of diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2007; 143A:3194-3203.

    12) Cavalcanti DP, Matejas V, Luquetti D, Mello MF, Zenker M. Fraser and ablepharon macrostomia phenotypes: Concurrence in one family and association with mutated FRAS1. Am J Med Genet A 2007; 143A:241-247.

    13) Prasun P, Pradhan M, Goel H. Intrafamilial variability in Fraser syndrome. Prenat Diagn 2007; 27:778-782.

    14) Maruotti GM, Paladini D, Agangi A, Martinelli P. Prospective prenatal diagnosis of Fraser syndrome variant in a family with negative history. Prenat Diagn 2004; 24:69-70.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • [ Başa Dön ] [ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
    [ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]