Böbrekler diyabetin başta gelen ve en önemli hedef organlarından biridir. Böbrek yetmezliği, diyabete bağlı ölüm nedenleri arasındadır. Klinik bulguların ve deneysel çalışmaların çoğu, diyabetik komplikasyonların metabolik bozukluklar, özellikle de hiperglisemi sonucu olduğunu işaret ederek hiperglisemi ile uzun süreli diyabetin komplikasyonları arasında bağlantı kurmaktadır
12.
Oksidatif stres; vücuttaki oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki dengenin oksidanlar lehine değişmesiyle oluşan çeşitli moleküler değişikliklerin ifadesidir13,14. Oksidatif stresin özellikle yaşlanma, diyabet, üremi, kardiyovasküler hastalıklar, malnütrisyon ve kanser gibi durumlarda önemi ortaya konmuştur15. Angiotensinojen II'nin renal ve kardiyovasküler sistemlerde oksidatif stresi uyardığı gösterilmiştir. Anjiyotensin I (AT 1) reseptörü aracılığı ile damar düz kas hücresi ve glomerüler mezengiyal hücrelerde NADPH yapımı artar. Bu da, yüksek aktiviteye sahip bir oksijen molekülü olan süperoksitin oluşmasına neden olur16. Proinflamatuvar olan süperoksit lokal doku zedelenmesine yol açar. Nitrik oksit (NO) ile reaksiyona girerek başka toksik radikallere dönüşür ve NO'nun fonksiyonu bozulur. Güçlü bir vazodilatör olan ve glomerüler hemodinami regülasyonunda önemli rol alan NO'nun antiproliferatif ve antitrombotik etkileri de azalmaktadır17.
Oksidatif strese ilaveten BH' da, diyabetik mikroanjiyopatinin oluşumunda rol almaktadır. Ayrıca, BH ve IGF'nin diyabetik nefropatide patojenik bir rol oynayabileceği düşünülmektedir18,19. Diyabetik nefropatiye bağlı Kronik Böbrek Hastalığında en fazla kullanılan anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEİ) ve anjiotensin reseptör blokerlerinin (ARB) oksidatif stres ve renal koruma üzerine olan etkileri birçok çalışmaya konu olmuştur5–11. ACEİ ve ARB'lerin gerek sistemik ve gerekse sadece böbrekte olsun, NADPH oksidaz inhibisyonu ile5–8 superoxide düzeyini düşürerek9 okside LDL düzeyinde10 ve ileri glikolizasyon son ürünlerinde (AGE) azalma yaparak oksidatif yükü azalttıkları gösterilmiştir11.
Diyabetik nefropatide yapısal değişiklikler böbreğin bütün bölümlerini kapsamakla birlikte, en karekteristik değişikliklerin glomerüllerde gözlendiği saptanmıştır20. Glomerüler lezyonların en önemlileri ise kapiller bazal membran kalınlaşmaları, diffüz ve nodüler glomerülosklerozdur. Diffüz glomerüloskleroz, mezangial hücre proliferasyonu ile birlikte mezangial matrikste diffüz artış olarak gruplanabilir ve her zaman bazal membran kalınlaşması ile ilişkili olan durumlardır12. Bu çalışmada da, diyabetik grupta glomerüllerde Bowman mesafesinde daralma, diffüz mezangiyal matriks artışı ve tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Ayrıca, tübül epitellerinin fırçamsı kenarlarında ayrışma ve bozulmalar, tübül bazal membranlarında kalınlaşmalar, glukojenik vokualizasyonu gösteren şeffaf görünümlü tübüller (Armanni-Ebstein lezyonları) ve tübül lümenine dökülmeler dikkat çekmiştir. Diyabetik nefropatinin erken döneminde; glomerül ve tübüllerde hipertrofi, tübüler vakuolizasyon, glomerül ve tübül bazal membranlarında kalınlaşma, glomerüllerde mezangial matriks ve hücre artışı gibi histopatolojik değişiklikler gösterdiği yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır21–23. Bizim çalışmamızda da, ışık mikroskobu düzeyinde PAS (+) mezangial matrikste artış, tübüler vakuolizasyon ve tübül bazal membranlarında kalınlaşma gözlenmesi literatür bilgileri ile uyumlu olarak bulunmuştur24. Ayrıca, kontrol grubu ile karşılaştırdığımızda, diyabetik olan grupta Armanni-Ebstein lezyonlarının da belirgin bir şekilde arttığı gözlenmiştir. Kontrol altına alınamayan glukozürili hastalarda, tübüler epitelde glukozun reabsorbe edilerek glukojen olarak depolandığı bilinmektedir12. Günümüzde Armanni-Ebstein lezyonlarının bir hastalık belirtisi olmaktan çok, tübüler sıvıda yüksek yoğunluktaki glukozun geri emilimi sonucu glukojen birikiminin bir işareti olduğu saptanmıştır25.
Çalışmamıza benzer bir şekilde yapılan bir çalışmada, STZ ile indüklenmiş deneysel diyabetik sıçan böbrek dokusunda, kortekste peritübüler fibroz, glomerüler skleroz ve mesangiyal matriks artışı saptanmıştır. Aynı çalışmada tedavi olarak enalapril verilip histolojik değerlendirme yapıldığında, enalaprilin böbrek dokusu üzerine çalışmamızla uyumlu bir şekilde olumlu etkisi olduğu ve korteksteki lezyonların gerilediği gözlenmiştir. Bu bulguların enalaprilin antioksidatif etkilerine bağlı olarak meydana geldiği bildirilmiştir26. Başka bir araştırmada ise, deneysel diyabet modelinde diyabetik nefropatik sıçanlarda histolojik olarak Bowman kapsülü, glomerül ve tubuler bazal membranların düzenli yapılarının bozulduğu, tubuler dilatasyonların geliştiği saptanmıştır. Aynı çalışmada tedavi grubu olarak bir ARB olan İrbesartan kullanılmış olup antioksidan aktiviteye glomerülde iNOS immun pozitif olarak boyanması incelenmiştir. iNOS immün pozitif reaksiyon veren glomerüler hücrelerinin sayısı daha düşük bulunmuş. İrbesartan kullanılan grupta histolojik bulgular diyabetik gruba göre gerilemiş olarak saptanmıştır27.
Benzer bir şekilde bizim çalışmamızda da, diyabetik grupta glomerüllerde Bowman mesafesinde daralma, diffüz mezangiyal matriks artışı ve tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Ayrıca, tübül epitellerinin fırçamsı kenarlarında ayrışma ve bozulmalar, tübül bazal membranlarında kalınlaşmalar, glukojenik vokualizasyonu gösteren şeffaf görünümlü tübüller ve tübül lümenine dökülmeler dikkati çekmiştir. Enalapril ve losartan uyguladığımız tedavi gruplarında ise; tübüler dilatasyonların diyabetik gruba göre azaldığı aynı şekilde tübül epitellerinin fırçamsı kenarlarında ayrışma ve bozulmaların azaldığı, diyabetik gruba göre tübül bazal membranlarındaki kalınlaşmaların daha hafif olduğu, glukojenik vokualizasyonu gösteren şeffaf görünümlü tübüllerin ve tübül lümenine dökülmelerin belirgin olarak gerilediği gözlenmiştir. Bu bulguların enalapril ve losartanın antioksidatif etkilerine bağlı olarak meydana gelmiş olabileceğini düşünmekteyiz.
Bu çalışmanın sonucunda, enalapril ve losartan'ın deneysel diyabette böbrek üzerine koruyucu ve iyileştirici etkileri olduğu belirlenmiş ve bu konuda daha ileri çalışmaların yapılması gerektiği kanaatine varılmıştır.
Not: Bu çalışma FÜBAP 1956 nolu proje ile desteklenmiştir.