Tam kan sayımı, biyokimyası ve sedimentasyon hızı, tiroid fonksiyon testleri ve periferik yayması normal idi. Parathormon değeri 98.7 olarak yüksek saptanan olgunun tanıya yönelik troid otoantikorları, idrar kalsiyum ve fosfor değerleri ile VitD3 düzeyleri gönderildi. Elde edilen sonuçlar normal sınırlarda saptandı. İlgili bölümlerin ek önerileri olmadı. Elektronöromiyografi'sinde (EMG); üst ekstremitelerin etkilendiği (ulnar ve median motor sinir ileti hızı <50 m/sn, ulnar motor sinir amplitüdü: 5,3 mV ve median motor sinir amplitüdü: 3,2 Mv) ve alt ekstremitelerde daha belirgin olmak üzere aksonal tutulumun ön planda (tibial ve fibüler motor sinir amplitüdleri <1.8 mV, ileti hızları <40 m/sn) olduğu mikst tip sensorimotor polinöropati (üst ekstremitelerde median ve ulnar duysal sinir, alt ekstremitede ise sural sinir aksiyon potansiyelleri elde edilemedi) saptandı. Radiküler etkilenimi göstermek amacıyla paraspinal kaslarda yapılan iğne EMG'de akut denervasyon bulgusu olan fibrilasyon potansiyelleri veya pozitif keskin dalgalar izlenmedi. Ancak üst ve alt ekstremitelerde iğne EMG ile incelenen kaslarda anlamlı derecede akson kaybını düşündürecek spontan denervasyon potansiyellerinin yanısıra, motor ünit potansiyel (MÜP) analizinde normal MÜP'lerin yanısıra polifazik MÜP'ler saptandı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesinde protein: 313 mg/dl, klorür: 120 mEq/L glukoz: 67 mgr/dl olarak saptandı. Eş zamanlı kan glukoz değeri: 82 mg/dl idi. Mikroskopik incelemesinde hücre ve lökosit yoktu. BOS kültürlerinde üreme olmadı. BOS IgG indeksi 0.58 olarak saptandı. Oligoklonal band pozitif elde edildi. Serum protein elektroforezinde paraproteinemi bandı izlenmedi. BOS immün elektroforezinde monoklonal gamopati tespit edilen olgunun BOS IgG değeri: 39.0 mg /dl, IgA değeri: 1.00 mg/dl ve IgM değeri: 0.35 mg/dl idi. Hastanın tekrarlanan LP'sinde BOS protein: 389 mg/dl, klorür: 122 mEq/L, glukoz: 64 mg/dl olarak saptandı. İlk LP'ye benzer şekilde mikroskopik incelemede hücre ve lökosit saptanmadı. Protein elektroforezde paraproteinemi bandı izlenmedi. Serum immunfiksasyon elektroforezinde IgG değeri: 41,0 mg/dl, IgA değeri: 1,26 mg/dl ve IgM değeri: 0,46 mg/dl olarak saptandı. BOS proteinini subaraknoid blok yaparak yükseltebilecek patolojileri saptamak amacıyla ilk olarak direkt vertebra grafisi çekildi.

Vertebra grafisinde T10-T11-T12 düzeyinde litik lezyonla uyumlu görünüm saptandı. Torakolomber vertabral MRG'de ise T10 vertebra korpusunun inferior yarısını, T11 vertebra korpusunun tümünü ve T12 vertebra korpusu süperior yarısını tutan, T11 vertebra korpusunda yükseklik kaybı ve retropulsiyon oluşturarak spinal kanal çapını daraltan öncelikle medüller infiltrasyon ile uyumlu MRI bulguları saptandı (Resim 1). Torokalomber MRI'da gözlenen medüller infiltrasyon yapan görünüm torakolomber BT ile doğrulandı. Litik lezyon nedeniyle operasyon planlandı. Operasyon sırasında lezyondan yapılan eksizyonel biyopsinin patoloji sonucu plazma hücreli tümör olarak raporlandı. Hematoloji tarafından devir alınan olgunun sağ superior pubic ramiden yapılan biyopsi sonucu plazmositom ile uyumlu değerlendirildi. Olguya plazma hücreli tümör tanısıyla en az 3 kür olmak üzere kemoterapi (melfelan 0,15mg/kg ve 40 mg prednizon başlandı. Sonrasında steroid kesilerek sırasıyla siklofosfamid 1500 mg/m2 ve carmustine 250 mg/m2 tedavileri eklendi.) verilmesi planlandı. Kemoterapi sonrası izlemlerde hastanın kas gücünde iyileşme görüldü. Yürüme güçlüğü desteksiz yürümesini sağlayacak düzeyde olmak üzere kısmen düzeldi. EMG bulgularında ise amplitüd düşüklüğünde daha belirgin olmak üzere incelenen sinir ileti hızlarında da düzelme olduğu tespit edildi (üst ekstremitede ulnar motor sinir amplitüdü: 6,3 mV, median sinir motor amplitüd: 3,9 mV, tibial ve peroneal motor sinir amplitüd değerleri sırasıyla 2,3 Mv ve 2,4 mV olarak tespit edildi).

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1: Torakovertebra MRG'de T10-11-12 düzeyinde vertebra korpuslarında retropulsiyona sekonder spinal kanal çapında daralma yapan medüller infiltrasyon ile uyumlu görünüm.

Plazma hücre hastalıkları olarak bilinen bu hastalıklarda monoklonal Ig sentezlendiği özellikle de multiple myelomda M komponentinin %60 IgG , %25 IgA, nadiren de Ig M özelliğinde olduğu belirtilmektedir⁷. Olgumuzda da saptanan monoklonal Ig'nin çoğunluğunu IgG komponentinin oluşturduğu tespit edildi.

Paraneoplastik periferal nöropatiler bazı durumlarda heterojen özellikte görülebilir. Polinöropati ve tümör arasındaki ilişki net olarak gösterilmiştir. Kanserli olgularda görülen nöropatiler genellikle tedavi yan etkileri, metabolik bozukluklar, leptomeningeal metastaz veya tümör hücrelerinin doğrudan invazyonu gibi nedenler ile ortaya çıkmaktadır⁸. Paraneoplastik polinöropati tanımlanmasına karşılık olarak gelişen nöropatilerdeki durum, kanser hücresi ve periferal sinir sistemindeki yaygın olarak bulunan antijenler ile reaksiyona giren antikorlarla ilişkilidir⁹. Antigangliosid antikorlar immuno blot ve ELISA ile tespit edilir. Antigangliosid antikorlar başlıca IgM anti-GM1 tipindedir. Ancak bu antikorların sağlıklı kişilerde de bulunabildiği ayrıca varlığının nöropatinin derecesi ile ilintili olmadığı bildirilmektedir. Antoine ve arkadaşları antiganliosid antikorların genellikle paraneoplastik polinöropatilerin temel immunolojik belirteçleri olmadığını bildirmişlerdir¹⁰. Çoğu paraneopastik antijen hücrede sitoplazmada ya da nukleus'ta lokalizedir. Bunlara reaktif olarak geliştiği düşünülen antikorların (anti- Yo, anti-Hu, anti-Ri) patojenik rolü gösterilememiştir. Bu tablolarda paraneoplastik antikorlar T lenfosit aktivasyonunun bir göstergesi niteliğinde değerlendirilmektedir. Nöropatiler ile en sık ilişkili olan antikor anti-Hu antikorudur ve başlıca sensoriyel nöropatiler ile ilişkilidir. Özellikle Hu antikoru pozitif olgularda duysal nöropatiye sıklıkla eşlik eden miyelit ön boynuzu da etkileyerek motor ileti incelemelerinin de ileri derecede bozulmasına sebep olabilir¹¹. Anti-CV2 antikoru sensoriyel veya sensorimotor nöropatiler ile ilişkilidir, daha az sıklıkta görülmektedir. Genellikle nöropati tümörün tedavisiyle düzelmektedir⁹. Olgumuzda da benzer şekilde paraneoplastik antikor paneli negatif olarak değerlendirildi. Tümörün tedavisi sonrasında klinik olarak şikayetleri gerilemekle birlikte elektrofizyolojik olarak anlamlı değişiklikler görüldü.

Periferik nöropatilerdeki periferik sinir tutulumu malignitenin hem direkt hem de daha nadir olan uzak etkisine bağlı olarak görülebilir¹². Johnson ve arkadaşları 1979 yılında periferik sinir gövdelerinin tutulumunda kanserin uzak etkisinin olabileceğini ortaya koymuşlardır¹³. Ancak periferik sinir gövdelerinin tutulumundaki mekanizmalar henüz kesinleşmemiştir. Monoklonal paraproteinemi olgularında, periferik sinirin tutulumunda patolojik immünglobulinin rolünü tespit etmek için yeni deneysel çalışmaların gerekli olduğu düşünülmektedir¹⁴. Karsinoma ile ilişkili olarak %47 oranında sensoriyel nöropati, %1.7 Guillain Barre Sendromu, %10 mononöritis multipleks ve %4.5 ise aksonal polinöropati gelişebildiği bildirilmektedir¹⁵. Sensorimotor nöropatinin ise monoklonal gamapati, multipl myelom, POEMS sendromu, Waldenström makroglobulinemisi gibi plazma hücresi diskrazilerine sıklıkla eşlik edebildiği bildirilmektedir⁷. Monoklonal gamopati saptadığımız olgumuzda da literatür bilgisiyle uyumlu şekilde sensorimotor mikst tipte aksonal tutulumun daha belirgin olduğu polinöropati saptandı.

Paraneoplastik sendromların çoğunda olduğu gibi paraneoplastik periferal nöropatili olgularda immünolojik etyoloji rol oynamasına rağmen, immünoterapi sonuçları hayal kırıklığı yaratmaktadır. Antijenin sitoplazmik yada nükleer olduğu paraneoplastik sendromların büyük bölümünde, sinir sistemi disfonksiyonu olasılıkla antikorların hedef reseptör yada kanalla etkileşimi yoluyla oluşmamaktadır. Hücre yüzey antijenlerine yönelik antikorların var olduğu tablolar bunun dışındadır, çünkü bu durumlarda antijenler antikorlar tarafından erişilebilir lokalizasyonlardadır. Bu durum LEMS ve paraneoplastik serebellar sendrom için geçerlidir. Hücre yüzey reseptörlerine yada membran antijenlerine yönelik antikorların saptandığı hastalıklar için önerilen immünoterapiler plazma değişimi, immünadsorbsiyon, steroid ve IVIg şeklindedir¹⁶. İntrasellüler hedef antijen saptanan yada güçlü bir hücresel immün reaksiyon bulunan hastalarda plazma değişimi ve immünadsorbsiyon tedavilerinin yararlı sonuçlar vermesi beklenmemektedir. Bu tür vakalarda efektör T hücre fonksiyonlarını ve aktivasyonunu modüle edecek tedaviler daha mantıklı görünmektedir. Ancak günümüze kadar steroid, siklofosfamid yada IVIg gibi tedavilerin yada diğer immünsupressif tedavilerin anlamlı bir etkileri gösterilebilmiş değildir^17,18. Bu nedenle, paraneoplastik sendromlarda tedavinin amacı; tümörü kontrol altına almaktır.

Plazma hücreli tümörler nadir bir antite oldukları için kesin tedavi protokolünü belirlemek için yapılmış istatistiki olarak anlamlı büyük serileri içeren bir çalışma yoktur. Plazmoproliferatif hastalıklara karşı en etkili ajanlardan birisi¹⁹ melfelan olarak bildirilmektedir. Olgumuzda da bu tedaviye yanıt alındı. Anti-tümör tedavinin paraneoplastik sendrom tablosunu durdurduğu ve hastanın durumunda iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir. Olgumuzda da bu nedenler ile plazma hücreli tümör tespit edildikten sonra tümöre yönelik uygun doz ve sürede kemoterapi uygulandı. Olgunun takiplerinde nöropati tablosunun klinik ve elektrofizyolojik olarak düzeldiği gözlendi.

Sonuç olarak kemik iliğinden köken alan plazma hücreli tümörlerin ilk olarak polinöropati kliniği oluşturması çok nadirdir. Bu olguda akut-subakut başlayıp hızlı progresyon gösteren mikst tip polinöropatinin bir paraneoplastik sendrom olduğu belirlenmiştir. Paraneoplastik sendromlarda tanı doğrulandıktan sonra etkin tümör tedavisi ve immünsüpresif tedavi aşamalarına geçilir. Bu olgu vasıtasıyla akut başlangıçlı ve hızlı progresif polinöropatilerin ayırıcı tanısında paraneoplastik süreçlerin dikkatle gözden geçirilmesi gerektiğine ve malignitenin erken tanı ve tedavisinin önemine dikkat çekilmiştir.

Not
Hasta görüntülerinin ve klinik bilgilerinin kullanılması konusunda bilgilendirildi. Hastadan "Bilgilendirilmiş olur" alınmıştır.

1) Mallecourt C, Delattre JY. Paraneoplastic neuropathies. Presse Med 2000; 29: 447-452.

2) Noto Y, Shiga K, Fujinami J, Mizuno T, Nakagawa M, Tanaka K. Subacute sensory neuronopathy associated with squamous cell carcinoma of the lung: a case report. Rinsho Shinkeigaku 2009; 49: 497-500.

3) Tesei F, Caliceti U, Sorrenti G, Canciullo A, Sabbatini E, Pileri S et al. Extramedullary plasmocytoma (EMP) of the head and neck: a series of 22 cases. Acta Otorhinolaryngol 1995; 15: 437-42.

4) Cotran R, Kunar V, Robbins S. Robbins. Pathologic Basis of Disease. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunder's Co, 1989; 739- 743.

5) Holland J, Trenkner DA, Wasserman TH, Fineberg B. Plasmacytoma. Treatment results and conversion to myeloma. Cancer 1992; 69: 1513-1517.

6) Poole A, Marchetta FC. Extramedullary plasmacytoma of the head and neck. Cancer 1968; 22: 14-21.

7) Levine T, Pestronk A, Florence J. Peripheral neuropathies Waldenström's macroglobulinaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 224-228.

8) Antoine JC, Camdessanché JP. Peripheral nervous system involvement in patients with cancer. Lancet Neurol 2007; 6: 75-86.

9) Antoine JC, Camdessanche JP. Paraneoplastic peripheral neuropathies. Rev Neurol 2004; 160: 188-98.

10) Antoine JC, Camdessanché JP, Ferraud K, Caudie C. Antiganglioside antibodies in paraneoplastic peripheral neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1765- 1767.

11) Dalmau J,GrausF,Rosenblum MK. Anti-Hu associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. Aclinical study of 71 patients. Medicine 1992; 71: 59-72.

12) Sumi SM, Farrell DF, Knauss TA. Lymphoma and leukemia manifested by steroid-responsive polyneuropathy. Arch Neurol 1983; 40: 577-582.

13) Johnson PC, Rolak LA, Hamilton RH, Laguna F. Paraneoplastic vasculitis of nerve: a remote effect of cancer. Ann Neurol 1979; 5: 437-444.

14) Amato AA, Collins MP. Neuropathies associated with malignancy. Semin Neurol 1998; 18: 125-144.

15) Antoine JC, Mosnier JF, Absi L, Convers P, Honnorat J, Michel D. Carcinoma associated paraneoplastic peripheral neuropathies in patients with and without anti-onconeural antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 7-14.

16) Van Der Meche FGA, Schmitz PIM. A randomized trial comparing IVIG and plasma exchange in GBS. N Eng J Med 1992; 326: 1123-1129.

17) Bosch EP, Smith BE. Neurology in Clinical Practice. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD (eds). Butterworth-Heinemann, Boston, 2008; 2045-2130.

18) Machkas H, Harati Y, Rolak LA. Clinical pharmacology of immunosupressants: guidelines for neuroimmunotherapy. Neuroimmunology for the clinician 1997: 77-104.

19) Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005: 360-367.