Gereç ve Yöntem: Hastanemize, H1N1 için “olası olgu” tanımına uygun olup yatırılan hastalardan, burun sürüntüsü örneğinde gerçek zamanlı (realtime) PCR ile İnfluenza A H1N1 RNA pozitif saptanan 46 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Olguların tamamına oseltamivir ve bakteriyel süperinfeksiyon düşünülenlere nonspesifik antibiyotik tedavisi de verilmiştir.

Bulgular: Olguların 30'u (%65) kadın, altısı (%13) gebe ve 10'u (%22) import olguydu. Yaş aralığı 17-58 olan olgularda median yaş 30,65±10,21 idi. Ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve myalji en sık saptanan semptomlardı. Hastaneye başvurana dek geçen semptom süresi ortalama üç gündü. Olguların büyük bir kısmında, akciğer grafisinde bilateral yaygın interstisyel pnömoni bulguları vardı. Altta yatan hastalığı bulunan olgulardan dördü (%9) yoğun bakım ünitesine (YBÜ) sevkedildi ve üçü (%7) kaybedildi. Oseltamivir yanında antibiyotiğin de kullanıldığı hasta sayısı 23 (%50) idi.

Sonuç: Yeni bir influenza A H1N1 virüsüyle gelişen pandemi, ülkemizde de en çok çocuk ve genç erişkin popülasyonu, sağlıklı yetişkinleri ve gebeleri etkilemiştir. Ciddi pnömoni ve YBÜ ihtiyacı nedeniyle hastanelere başvuru ve yatış oranları artmış, altta yatan hastalığı bulunanlarda ciddi seyir ve ölüm gözlenmiştir. Bu nedenle riskli grupların aşılanması ve toplumun, bulaş zincirini kıracak el yıkama gibi basit önlemler açısından bilinçlendirilmesi gereklidir.

İnfluenza A virüsü; insanlar, memeliler, kuşlar ve kümes hayvanlarında hastalık yapabilen, en az 11 proteini kodlayan sekiz farklı segmentten oluşan genoma sahip virüslerdir. İki majör yüzey glikoproteinine göre sınıflanır. HA, dördüncü segmentte kodlanan glikoprotein olup konağa yapışma, virülans ve patojenitede rol oynar. İkinci büyük yüzey glikoproteini ise altıncı segmentte kodlanan NA olup üretilen yeni proteinlerin salınımı ve ilaç direncinden sorumludur. Bugüne dek 16 HA ve dokuz NA proteini tanımlanmıştır. İnfluenza A virüsleri, “antijenik drift” denilen minör değişikliklerle lokalize salgınlara; “antijenik shift” denen majör değişikliklerle (reassortment) epidemi ve pandemilere yol açar^2,3.

“Triple assortment” denen genetik karma oluşumu, aynı virüs üzerinde, farklı türlerden gen geçişi sonucu üç farklı genetik materyalin bulunmasıdır^6,7. Domuzlarda bulunan; kuş, insan ve domuz influenzasına ait genetik özellikler içeren bu özellikteki virüs, 1998'den beri bilinmekteydi ve ABD'de 2005- 2009 yılları arasında bu virüsle ilişkili 11 sporadik olgu bildirilmiştir⁸. Meksika'da Şubat 2009'dan itibaren bildirilen olguların H1N1 influenza olduğu ancak, Nisan 2009'da ABD'nin Kaliforniya eyaletinde benzer özelliklere sahip iki olguda H1N1 virüsünün tanımlanması ve olguların giderek artmasıyla anlaşılabilmiştir⁹. H1N1 pandemi haline gelerek ülkemiz dahil dünyanın hemen her bölgesini etkilemiştir.

Bu çalışmada; Mayıs 2009 ile Mart 2010 arası dönemde, kliniğimizde H1N1 gribi şüphesi ile yatarak izlenen olgulardan tanısı kesinleşmiş bulunan 46 olgunun klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikleri değerlendirilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Kesin tanılı 46 H1N1 olgusunun yaş ve cinsiyete göre dağılımı.

Demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1'de özetlenen olgularımızın altısı (%13) gebeydi. Gebe olgularda hastaneye başvurana dek geçen ortalama semptom süresi iki, toplam hastalık süresi sekiz gündü. Gebelerin tamamında ateş ve öksürük, dördünde boğaz ağrısı, ikisinde baş ağrısı ve burun akıntısı vardı. Ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve myalji, tüm olgularımızda en sık saptanan semptomlardı. Gebe dışı olgularda hastaneye başvurana dek geçen semptom süresi ortalama üç gün, yatışla beraber toplam hastalık süresi ise ortalama dokuz gündü. Lökopeni %26, trombositopeni %15, LDH yüksekliği %27, ALT ve AST değerlerinde yükseklik %10 ve %15 ve CRP yüksekliği %67 olguda bulundu. Gebelik dışında 15 (%33) olguda altta yatan hastalık mevcuttu. Kronik akciğer hastalığı ve astım 10 olguda, kronik böbrek hastalığı iki olguda, diyabet, hipotiroidi ve lösemi birer olguda eşlik eden hastalıklardı. Altta yatan hastalığı bulunan olgularımızın, semptom süresi ortalaması dört, hastanede yatış süresi ortalaması sekiz ve hastalık süresi ortalaması ise 12 gün olup diğer olgulardan daha uzun bulundu. Radyolojik bulgu olarak olguların büyük bir kısmında bilateral yaygın interstisyel pnömoni bulguları, buzlu cam görünümü vardı. Süperinfeksiyonun eşlik ettiği olgularda lober konsolidasyon ve plörezi gözlendi (Resim 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Kesin tanılı H1N1 olgularının demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1: PA akciğer grafisinde bilateral buzlu cam görünümü (a). Bilateral buzlu cam görünümü plörezi (b). Süperinfeksiyon gelişen olguda bilateral buzlu cam görünümü ve lober konsolidasyon bulgusu (c).

Olguların tamamına, beş gün süreyle oseltamivir tedavisi verildi. Bakteriyel süperinfeksiyon düşünülen 23 (%50) olguya, ilave olarak antibiyotik tedavisi de (seftriakson, moksifloksasin, imipenem, klaritromisin, amoksisilin klavulanat) verildi. Bakteriyel süperinfeksiyon düşünülen altısı gebe, 15'i altta yatan hastalığı bulunan ve ikisi sağlıklı yetişkin 23 olguda; antiviral tedaviye rağmen sebat eden yüksek ateş, öksürük, prodüktif balgam çıkarma, CRP yüksekliği ve akciğer grafisinde konsolidasyon bulguları bulunanlara, klinik, yaş, gebelik, böbrek ve karaciğer fonksiyonları da göz önüne alınarak oseltamivirle beraber 7-21 gün süreyle antibiyotik tedavisi uygulandı. Klinik olarak ağır seyirli ve allta yatan hastalığı bulunan olgularda dördü (%9), mekanik ventilasyon ihtiyacı nedeniyle yoğun bakım ünitesine (YBÜ) sevk edildi. YBÜ'de izlenen olguların biri kadın, üçü erkek ve yaş aralığı 30-56 olup ortalaması 40 idi. Olguların üçünde lökositoz, LDH yüksekliği vardı ve CRP değerleri 80, 106 ve 199 mg/L idi. YBÜ'de izlenen olgulardan sadece, astım öyküsü bulunan, en genç (30 yaş), lökositozu ve LDH yüksekliği olmayan ve CRP değeri 8 mg/L olan erkek olgu iyileşti. Eşlik eden, hipotiroidi ve böbrek hastalığı, lökositoz, LDH yüksekliği olan ve CRP değeri 80 mg/L ve üzerinde bulunan ağır seyirli üç (%7) olgu kaybedildi. H1N1 tanılı diğer olguların ise tamamı (%93) iyileşerek taburcu edildi.

Pandemik H1N1 2009 olguları, klinik tablo açısından mevsimsel influenzadan bazı yönleriyle ayrılmaktadır. Genç ve sağlıklı popülasyondan pandemik influenzadan etkilenen olgu sayısı mevsimsel influenzaya nazaran daha fazladır. ABD'de salgının birinci ayında saptanan 642 olgunun %40'ını 10-18 yaş arası çocuklar oluşturmuştur (9). Çalışmamızdaki hasta grubunun büyük bir kısmı da 15-35 yaş arası genç erişkin gruptu. İstanbul'daki H1N1 ön tanılı olgulardan alınan örneklerin gerçek zamanlı (real-time) PCR çalışmasının yapıldığı İstanbul Üniversitesi verilerine göre, konfirme edilen olgularda da en büyük grup 15- 30 yaş arası gençler olmuştur¹¹. Hastaneye yatış oranı da en sık beş yaş altı çocuklar, adölesan ve genç erişkin grupta olmuştur. İngiltere'de hastaneye yatırılarak izlenen 631 olguda da 5-15 yaş ile 25-45 yaş arası olguların sayısı, diğer yaş gruplarından belirgin olarak fazla bulunmuştur¹². Kanada'da ilk saptanan 3512 olgu içinde 5-15 yaş arası çocuklar olguların büyük kısmını oluşturmuş, ortalama inkübasyon süresi dört, ortalama hastalık süresi ise yedi gün bulunmuştur¹³. Çalışma grubumuzdaki 46 olguda ise hastaneye başvurana dek geçen ortalama semptom süresi üç gün iken hastalık süresi altı gün idi. Ancak olgularımızdan altta yatan hastalığı bulunanlarda hastalık süresi daha uzun bulunmuştur. Kitle iletişim araçlarının halkı bilinçlendirmesi sonucu, klinik belirtiler ortaya çıkar çıkmaz erken dönemde hastanemize başvuran ve H1N1 açısından tetkik edilen hastalardan özellikle risk gruplarındakilere, hastalıklarının ilk üç günü içinde tedavi başlanmıştır. Bu nedenle de erken tedavi başlanan ve kesin tanısı olan olgularda tedaviye cevap oranları yüksek olmuştur. Nadiren bildirilen dirençli olgular dışında H1N1 oseltamivire duyarlı olduğundan; ciddi hastalık riski bulunan gebeler, bir yaş altı çocuklar ve altta yatan hastalığı bulunan diğer risk gruplarının bekletilmeden tedavi edilmesi gerektiği tavsiye edilmiştir. Klinik belirti ve bulgular açısından, mevsimsel influenzadan ayrılamayan pandemik H1N1 olgularında; ateş, öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı ve diyare, gözlenen en sık bulgular olarak bildirilmiştir¹⁴. Çalışmamıza dahil edilen 46 H1N1 olgusunda da ateş, öksürük ve boğaz ağrısı en sık saptanan bulgulardı.

Gebeler, influenza ve influenzayla ilişkili komplikasyonlar açısından, erişkin popülasyonda önemli bir risk grubu olduğundan, aşılamanın önerildiği gruplar arasında yer almıştır¹⁵. Gebelikte oluşan immün, kardiyak ve solunum sistemleriyle ilgili değişikliklerin influenza ve ciddi seyri ile ilgili yatkınlık oluşturduğu düşünülmektedir¹⁶. Önceki grip pandemilerinde de gebeler arasındaki ölüm ve hastaneye yatış oranlarının yüksek olması bu teorileri doğrulamaktadır¹⁵. Çalışma grubumuzdaki olguların %13'ü gebeydi. Gebe olan olgularda hastaneye başvurana dek geçen semptom süresi ortalaması, diğer olgulardan daha kısaydı. Gebelerin düşük, ölü doğum vb. nedenlerle daha erken dönemde başvurmaları bu sonucu doğurmuş olabilir. Tüm olgularımızdaki ortalama semptom süresi ve hastanedeki ortalama yatış süresi diğer çalışmalarla paralel bulunmuştur. Sadece kronik akciğer hastalığı ve lösemisi bulunan iki olgu, 13 ve 36 gün süreyle yatırılmışlardı. H1N1 virusla ilişkili olarak tüm olguların %10'undan azında hastaneye yatış bildirilmiştir. Mevsimsel gripte hastaneye yatan olgular daha çok yaşlılar ile altta yatan hastalığı olanlar iken, H1N1 için 60 yaş üzeri hastaların çok azında yatış gerekmiş ve altta yatan hastalık varlığı hastaneye yatış açısından ön plana çıkmıştır¹⁷. ABD ve Kanada'da olguların %2-5'i, Meksika'da %6'sı yatırılarak izlenmiştir¹⁸. Olguların seyrek olduğu salgının başlangıç döneminde kliniğimizde izolasyon amacıyla pozitif bulunan tüm olgular yatırılırken, olgu sayısının sayılamayacak oranda arttığı dönemde sadece yatış endikasyonu olanlar yatırılmış, H1N1 tanılı olguların büyük çoğunluğu, evlerinde izole edilerek ayaktan takip edilmişlerdir. Çalışmamızı oluşturan hasta grubu da, yatırılarak izlenme ihtiyacı duyulan geniş hasta grubundan, gerçek zamanlı PCR sonucuyla H1N1 olduğu kesinleşmiş olgulardı ve ayaktan izlediğimiz kesin tanılı olgularla beraber değerlendirildiğinde, hastaneye yatış oranımızın diğer ülkelerdeki oranlara yakın olduğu söylenebilir (yayınlanmamış veri).

Çalışmamızda H1N1'e bağlı ciddi pnömonisi olup YBÜ'de izlenen olgu oranı %9, ölüm oranı ise %7 olmuştur. Altta yatan hastalığı bulunan ve yaş ortalaması 40 olan dört olgu, ciddi pnömoni ve solunum yetmezliği nedeniyle mekanik ventilasyona ihtiyaç duydular. Bu olgularımızın üçü solunum yetmezliği nedeniyle kaybedilmiştir. Meksika'da çoğu 40 yaşın üzerinde, şiddetli pnömonisi olan ve hızla solunum yetmezliğine ilerleyen olgularda H1N1'in ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir¹⁸. ABD'de tüm olgularda yaş ortalaması 17, yatanlarda 26, ölen olgularda ise 45 idi¹⁹. YBÜ ihtiyacı olan olgularımızın yaş ortalaması, genele kıyasla yüksek olup bu çalışmalarla uyumludur. Daha önceki grip salgınlarından farklı olarak bu salgında ölen olgular içinde obezite ve diyabet, en sık saptanan altta yatan hastalıklar oluştur. Çin'de yatırılarak izlenen ve ölümle ilişkili risk faktörlerinin incelendiği 68 olgudan %34'ünde altta yatan hastalık, %22'sinde obezite saptanmış, %44'ü ise YBÜ'de izlenmiştir²⁰. Çalışmamızda da mekanik ventilasyona ihtiyaç duyan dört olgunun hepsinde altta yatan kronik bir hastalık mevcuttu. Ayrıca, bu olgularda kan lökositi, CRP ve LDH değerleri yüksek bulunmuştur. Bu durum, H1N1 pnömonisine eklenen bakteriyel süperinfeksiyona da bağlanabilir. Ağır seyreden bu olgulardan üçü YBÜ'de takip edildikleri sürede kaybedildiler. Bu nedenle yatarak izlenen H1N1 olgularımız içinde, altta yatan hastalığı bulunan olgularda H1N1, hem süresi hem de ciddiyeti açısından ek hastalığı bulunmayanlardan farklı olarak ciddi seyretmiştir.

Sonuç olarak, tüm dünya ülkeleriyle beraber ülkemizi de etkileyen 21. yüzyılın ilk salgını olan H1N1 pandemisinin, mevsimsel influenzadan farklı olarak; sağlıklı ve genç erişkin popülasyonu da etkilediği, altta yatan kronik hastalığı olanlarda mekanik ventilasyon ihtiyacı gerektirebilecek ciddi pnömoniyle seyrettiği söylenebilir. Tedaviye erken başlanması ve uygun risk gruplarının aşılanmasının, hastaneye yatış ve ciddi pnömoni oranlarını ve dolayısıyla ölüm riskini azaltacağını düşünmekteyiz.

1) Wenzel, RP, Edmond MB. Preparing for 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med 2009; 361: 1991-1993.

2) Shi W, Lei F, Zhu C, Sievers F, Higgins DG. A complete analysis of HA and NA genes of influenza A viruses. PLoS ONE 2010; 5: 14454.

3) Patel M, Dennis A, Flutter C, Khan Z. Pandemic (H1N1) 2009 influenza. Br J Anaesth 2010; 104: 128–142.

4) Morens DM, Taubenberger JK, Harvey HA, Memoli MJ. The 1918 influenza pandemic: lessons for 2009 and the future. Crit Care Med. 2010; 38: e10-20.

5) del Rio C, Guarner J. The 2009 influenza A (H1N1) pandemic: what have we learned in the past 6 months. Trans Am Clin Climatol Assoc 2010; 121: 128-140.

6) Garten RJ, Davis CT, Russell CA, et al. Antigenic and genetic characteristics of Swine-Origin 2009 A (H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science 2009; 325: 197-201.

7) Belser JA, Gustin KM, Maines TR, et al. Pathogenesis and transmission of triple-reassortant swine H1N1 influenza viruses isolated before the 2009 H1N1 pandemic. J Virol 2011; 85: 1563-1572.

8) Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM, et al. Triple-reassortant swine influenza A (H1) in humans in the United States, 2005– 2009. N Engl J Med 2009; 360: 2616-2625.

9) Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team, Dawood FS, Jain S, et al. Emergence of a novel swineorigin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009; 360: 2605-2615.

10) Ou Q, Lu Y, Huang Q, Cheng X. Clinical analysis of 150 cases with the novel influenza A (H1N1) virus infection in Shanghai, China. Bio Sci Trends 2009; 3: 127-130.

11) Ciblak MA, Albayrak N, Odabas Y, et al. Cases of influenza A(H1N1)v reported in Turkey, May-July 2009. Euro Surveill 2009; 14: pii: 19304.

12) Nguyen-Van-Tam JS, Openshaw PJ, Hashim A, et al. Risk factors for hospitalisation and poor outcome with pandemic A/H1N1 influenza: United Kingdom first wave (May- September 2009). Thorax 2010; 65: 645-651.

13) Tuite AR, Greer AL, Whelan M, et al. Estimated epidemiologic parameters and morbidity associated with pandemic H1N1 influenza. CMAJ 2010; 182: 131-136.

14) Harper SA, Bradley JS, Englund JA, et al. Seasonal influenza in adults and children diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 1003-1032.

15) Siston AM, Rasmussen SA, Honein MA, et al. Pandemic 2009 Influenza A(H1N1) virus illness among pregnant women in the United States. JAMA 2010; 303: 1517-1525.

16) Jamieson DJ, Theiler RN, Rasmussen SA. Emerging infections and pregnancy. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1638- 1643.

17) Saltoğlu N, Balkan İİ. H1N1: Klinik görünümler. ANKEM Derg 2010; 24: 196-200.

18) Peiris JS, Poon LL, Guan Y. Emergence of a novel swineorigin influenza A virus (S-OIV) H1N1 virus in humans. J Clin Virol 2009; 45: 169-173.

19) Peiris JS, Tu WW, Yen HL. A novel H1N1 virus causes the first pandemic of the 21st century. Eur J Immunol 2009; 39: 2946-2954.

20) Cui W, Zhao H, Lu X, et al. Factors associated with death in hospitalized pneumonia patients with 2009 H1N1 influenza in Shenyang, China. BMC Infect Dis 2010; 10: 145.