Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların çoğu sitotoksik etkileri ile malign hücrelerin büyüme ve çoğalmalarını önler ve ölmelerine neden olurlar
7. Doksorubisin de kanser tedavisinde kullanılan ve yan etkileri fazla olan antrasiklin grubundan, etkin bir kemoterapotik ajandır
8,9. En sık hematolojik malignitelerde, sarkom, lenfoma, prostat karsinomu, tiroid, akciğer ve meme karsinomlarında kullanılır
10. Kemoteropötik ilaçların kullanımı sırasında en büyük endişe toksisiteleridir. Antimetabolitler, antrasiklinler ve alkilleyici ilaçlar en sık nefrotoksisiteye neden olan ilaçların başında gelir
11,12. Bir çok kemoterapi ilacının atıldığı organlar böbreklerdir. İlaçların metabolitleri de böbrekleri duyarlı hale getirebilmektedir. Glomerüllerde, tübüllerde, damarlarda semptomatik olmayan kreatinin yüksekliğinden, diyaliz gerektiren akut böbrek yetmezliğine kadar uzanan düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu oluşturabilirler
13. Doksorubisin proksimal tübül hücrelerinde birikerek akut tübüler nekroza neden olabilmektedir. Ayrıca böbrekte glomerüler kapiller permeabilitede artış ve tübüllerde atrofi oluşturmaktadır
11. Doksorubisin; kalp, böbrek ve karaciğerde anlamlı derecede lipid peroksidasyonuna neden olur ve bunun en önemli göstergelerinden biri MDA seviyelerinin artmış olmasıdır
14.
El Sheikh ve ark.15 yaptıkları çalışmada tek doz i.p 15 mg/kg doksorubisin uygulamasından 8 gün sonra renal hasar oluştuğunu göstermişlerdir. Lahoti ve ark.16 ise doksorubisinin i.p 12 mg/ kg verildikten 8 gün sonra serum üre ve kreatinin düzeylerinin arttığını göstermişlerdir. Ayrıca El-Shitany ve ark.17, 10 mg/kg doksorubisin kullanımından 30 gün sonra renal tübüler hasar geliştiğini saptamışlardır. Biz de yaptığımız çalışmada 10 mg/kg i.p doksorubisin uyguladık ve böbrek dokularında immünhistokimyasal olarak boyanmada pre-apoptotik olarak bax ve kaspaz-3 immünreaktivitesinde ve lipid peroksidasyon göstergesi olan MDA düzeylerinde belirgin artış saptadık.
Doksorubisinin, direkt olarak ya da oluşturduğu serbest radikaller aracılığı ile indirekt olarak, DNA sarmallarını ve çeşitli enzimlerin transkripsiyonel veya translasyonel aşamalarda gen ekspresyonunu değiştirdiği ve böylece antioksidan enzim aktivitelerinde değişikliklere yol açtığı kabul edilmektedir. Bazı çalışmalarda patogenezden sorumlu tutulan serbest radikaller süperoksit, hidroksil radikalleri ve nitrik oksit (NO)'tir. Serbest radikallerin indüklediği MDA gibi lipid peroksidasyon ürünlerinin de olaya katkısı olduğu katalaz (CAT), glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve süperoksit dismutaz (SOD) gibi antioksidan enzimleri azaltarak kardiyotoksisiteye ve nefrotoksisiteye neden olduğu da gösterilmiştir18,19. Doksorubisine bağlı toksisitenin patogenezinde serbest radikal ve antioksidan enzimlerin rol aldığına dair bulgular antioksidan tedavi denemelerini gündeme getirmiştir20.
Tulubas ve ark.21 yaptıkları çalışmada doksorubisinin böbrek üzerine toksik etkisini ve bu toksik etkiye karşı omega-3 yağ asitlerinin koruyucu etkisini araştırmışlar; Doksorubisini 30 mg/kg tek doz ip vermişler ve kontrol grubu ile karşılaştırdıklarında sıçanlarda serum, karaciğer ve böbrek dokularında GSH, SOD ve GSH-Px düzeylerinde azalma ve MDA düzeylerinde ise artış tespit etmişlerdir. Doksorubisin ve omega-3 yağ asitleri verilen grup sadece doksorubisin verilen grupla karşılaştırıldığında serum, böbrek ve karaciğer dokularında MDA seviyelerinde anlamlı azalma görülürken, GSH, SOD ve GSH-Px düzeylerinde ise anlamlı bir artış tespit etmişler. Kalaiselvi ve ark.22 yaptıkları benzer bir çalışmada, 10 mg/kg i.v doksorubisin uygulaması sonrasında enzimatik antioksidan seviyelerinde (SOD, CAT, GSH Px, GSH redüktaz, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz ve GSH-S-transferaz) önemli derecede düşüş ve MDA seviyesinde ise artış saptamışlar. Koul ve ark.23 yaptıkları çalışmada doksorubisinin indüklediği nefrotoksisiteyi göstermek için böbrek dokularında, GSH, GSH Px, GSH redüktaz ve CAT aktivitelerinde önemli bir azalma olduğunu saptamışlar. Doksorubisin grubuyla kıyaslandığında domatesten üretilen likopen verilen grupta GSH düzeylerinde belirgin artış ve antioksidan düzeyini yansıtan CAT, GSH-Px ve GSH redüktaz düzeylerinde belirgin artış izlemişlerdir. Sonuç olarak, likopenin doksorubisin kaynaklı nefrotoksisiteyi azaltabileceği görülmüştür.
Suda çözülebilen B1 vitaminine tiamin, yağda çözülebilen B1 vitaminine ise benfotiamin denir24. Benfotiamin yapısı gereği gerçek tiamine göre çok daha yüksek bir biyoelverişliliğe sahiptir25,26. Bazı çalışmalar benfotiaminin ROS üzerinde baskılayıcı özellikte olduğunu göstermiştir4,5. Benfotiaminin insan endotel hücrelerinde ilerlemiş glikasyon son ürünleri (AGE)'nin artışını engellediği görülmüştür6. Redükte olmuş GSH; hücre içerisinde oksidan ajanların etkisini azaltarak hücrenin etkili proteinlerini oksidasyona karşı korur ve antioksidan özellik gösterir. Bu esnada GSH oksitlenir. Bu GSH'ın görevini yerine getirebilmesi için tekrar redükte olması gerekmektedir. Bu amaçla nikotinamid adenozin dinükleotid fosfat (NADPH)'lar kullanılır. NADPH için pentoz fosfat yolu önemlidir ve tiamin de bu yola etki ettiği için bir antioksidan olarak kabul edilebilir6,27. Benfotiamin tarafından endotel hücrelerinde ve perisitlerde yüksek glukoz maruziyetinden dolayı meydana gelen apoptozisin iki göstergesi olan kaspaz-3 aktivitesi ve deoksiribonükleik asit (DNA) fragmantasyonu artışı engellenebilir28. Yapılan çalışmalarda serbest radikaller ve AGE'nin, protein kinaz-c (PKC)'yi aktive ettiği gösterilmiştir. Aktive olan PKC'nin, hücre dışı matriks bileşenlerini, vasküler kan akımını, damar permeabilitesini ve hücre büyümesini etkileyerek vasküler komplikasyonların patogenezinde rol aldığı öne sürülmektedir29,30. Benfotiamin transketolazı aktifleştirerek pentoz fosfat yolunu çalıştırır. PKC hareketini azaltır ve ROS üreten NADPH oksidaz enzimini inaktifleştirir ve böylelikle oksidatif stresi azaltarak ve önleyerek antioksidan etki gösterir31,32.
Harisa ve ark.33 yaptıkları çalışmada sisplatinle oluşturulmuş nefrotoksisitede benfotiaminin koruyucu etkilerini araştırmışlar ve sisplatin verilen sıçanlarda kontrol grubuna göre renal hasar ve oksidatif stres belirteçlerinden NO, MDA, SOD düzeylerinde artış, GSH düzeylerinde ise azalma saptamışlardır. Sisplatinle eş zamanlı benfotiamin uygulanan sıçanlarda ise kontrol grubuna göre bu değerlerde düzelme saptanmıştır. Bu çalışmada benfotiaminin reaktif oksijen ve azot türlerini inhibe ederek sisplatinin neden olduğu nefrotoksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir.
Karachalias ve ark.34 yaptıkları çalışmada deneysel mikrovasküler komplikasyon gelişmiş diyabetik sıçanlarda protein hasarı, glikasyon, oksidasyon ve nitrasyon üzerine benfotiamin ve tiamininin etkilerini araştırmışlardır. Diyabet streptozotosin ile oluşturulmuş ve insülin ile yönetilmiştir. Kontrol ve diyabetik gruptaki sıçanlara 24 hafta boyunca dönüşümlü olarak 1 gün 7 mg/kg ve ertesi gün ise 70 mg/ kg tiamin veya benfotiamin verilmiştir. Diyabetik sıçanların retina, glomerül, siyatik sinir dokularında ve plazma proteinlerinde AGE ve fruktozil-lizin düzeylerinde 4 kat artış saptanmış. Tiamin ve benfotiamin verilenlerde AGE düzeyindeki artışlarda azalma olmuş, fakat fruktozil-lizinde ise düzelme olmamıştır. Tiamin ve benfotiamin tedavisiyle glikasyon, oksidasyon ve nitrasyondaki artışlar düzelmiştir.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında Doksorubisin verilen grupta sıçan böbrek dokusunda MDA seviyesi ile bax ve kaspaz-3 immünreaktivitesinde belirgin olarak artış gözlendi.
Doksorubisinin ile karşılaştırıldığında benfotiaminin tedavi olarak verildiği Doksorubisin + benfotiamin grubunda MDA seviyesi ile bax ve kaspaz-3 immünreaktivitesinde anlamlı azalma izlendi. Bu azalma benfotiaminin olası antioksidan etkisine bağlı olabileceğini kanısındayız.
Sonuç olarak, bu çalışmada benfotiaminin, böbrek dokularında apoptozise gidişi ve MDA seviyelerini azalttığı gözlenmiş olup gelecekte daha ileri ve kapsamlı çalışmalarla, benfotiaminin, doksorubisin gibi kemoterapotiklere bağlı meydana gelen toksik etkilerin azaltılmasında alternatif bir tedavi seçeneği olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz.
)
)
)
)
)
)
)
)
)
)
)