Antitümör antibiyotiklerden olan adriamisin ve diğer antrasiklinler 1960’ larda keşfedilmiş bir gurup glikozidik antibiyotiklerdir
18. Adriamisin kullanımının ana yan etkisinin kalp yetmezliği ve kardiyomyopati olduğu bilinmektedir
5. Antrasiklin antibiyotiklerinin kardiyotoksik etkisini açıklamak için birkaç mekanizma tanımlanmıştır. En önemli ve olası gibi görünen mekanizma; kardiyomiyositlerde apoptozisin uyarılması ve kalp kasında adriamisin tarafından oksidatif stresin oluşturulması üzerine kurulmuştur
19. Çünkü kardiyak miyositlerdeki antioksidanlar, mitokondriyal harabiyetler ve lipit peroksidasyonuna neden olan reaktif oksijen türlerinden korunmak için yetersizdir
20.
Adriamisinin indirgenmesi sonucu çeşitli serbest radikaller oluşabilir. Bu radikaller, DNA kırıklarına, lipit peroksidasyonuna, proteinlerin ve DNA’nın alkolasyonuna sebep olur21. Antrasiklinlerin DNA fonksiyonlarını inhibe etmeleri sadece araya girerek değil, tek bağlı kesikler ve DNA’nın bunu izleyen kırılmaları ile de gerçekleşir. DNA molekülüne yakın süperoksit gibi reaktif serbest radikallerin oluşması da bu tür hasardan sorumlu tutulabilir22
Antrasiklinler, kinon ve hidrokinon türevi ilaçlar hem peroksitleri hem de serbest radikalleri harekete geçirecek potansiyele sahiptir. Adriamisin toksisitesinde serbest radikal oluşumunun rolü konusu, aktif bir araştırma konusudur23. Serbest oksijen radikallerine (SOR) karşı hücrenin savunma mekanizması; glutatyon peroksidaz (GSH-Px), süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), redükte gulutatyon (GSH) enzimleri ve E vitamininden oluşmaktadır24.
Kardiyomiyositlerin doğal antioksidan enzimler olan CAT ve SOD içeriklerinin düşük olması nedeniyle miyokardın serbest oksijen radikallerinin etkisine oldukça hassas olduğu da saptanmıştır. Katalaz, SOD ve GSH-Px aktiviteleri kalpte karaciğere oranla daha düşük bulunmuş, adriamisine bağlı serbest radikal etkinin neden sadece kardiyak dokuda olduğu, serbest radikallerde artma yanında; endojen antioksidan enzim aktivitelerindeki düşüklükle de izah edilmiştir25.
İlk kez beyinde tanımlanmış olan nesfatin-1’in daha sonra gastrik mukoza26 , pankreas27, adipositler28, gonadlar29, kan30 ve kalp17 gibi doku ve organlarda yüksek düzeyde tespit edildiği gösterilmiştir. Nesfatin-1 kan beyin bariyerini iki yönlü olarak geçer31. Bu bilgi de periferik kaynaklı bu peptidin beyni etkileyebileceğini ya da santral nesfatin-1 düzeyinin periferik etki gösterebileceğini düşündürmektedir.32.
Yapılan diğer bir çalışmada kalbin kendisinin nesfatin-1 ve öncülü olan NUCB2 ürettiği gösterilmiştir. Aynı çalışmada nesfatin-1’in miyokardiyal performansı direk olarak etkilediği ve kalp kasını iskemi reperfüzyon hasarından koruduğu bildirilmiştir17. Hongyan ve ark. yaptıkları çalışmada akut miyokard infarktüslü hastalarda serum nesfatin-1 düzeyinin düşük olduğunu bildirmişlerdir12.
Nesfatin-1 arkuat, paraventriküler ve supraoptik nükleuslarda pro-opiomelanokortin/Kokain, amfetamin duyarlı transkript, oksitosin ve vazopressin ile birlikte salınım gösterir. Bu bilgi bize birden çok peptidin birbirleri ile korele olduklarını göstermektedir. NUCB2 geni beslenme durumu ile anlamlı bir ilişki gösterir ki bu da nesfatin-1’in enerji dengesinde rolü olduğunu düşündürmektedir26.
Enerji metabolizmasında etkili olan ve anoreksijenik etkili bir hormon olduğu bilinen nesfatin-1’in NF-kB-bağımlı inflamatuar yanıtı ve kaspas-3 aracılı nöronal hücre apoptozisini inhibe edebileceği bildirilmiştir33. Ayrıca bu peptidin nöropeptid Y/Agouti-bağımlı peptid (NPY/AgRP) nöronlarda hiperpolarizasyon oluşturmak üzere ATP duyarlı potasyum kanallarını etkilediği görülmektedir34.Yapılan bir çalışmada sistemik uygulanan tek doz nesfatinin subaraknoid kanamada antiinflamatuar ve antiapoptotik etki gösterdiği bildirilmiştir35.
Çalışmamızda adriamisin uygulanan grupta nesfatin-1 salınımı azalmıştı. Kalp kasındaki salınımını bilinmekte olan nesfatin-1 salınımındaki bu azalmanın nedeninin adriamisinin oluşturduğu miyosit hasarı/kaybına bağlı olduğunu düşünmekteyiz.
Serbest oksijen radikallerinin üretimi veya oksidatif stres kardiyomyositlerde apoptozise, nekroza ve otofajite yol açmaktadır10. İnsanlarda, tavşanlarda, farelerde ve sıçanlarda adriamisinin neden olduğu iki ana tip histopatolojik değişiklik rapor edilmiştir36. Histopatolojik hasarın birinci tipi daha çok insanlarda kısmi olarak karakterize edilen ve gösterilen miyositlerdeki total kayıplardır. Adriamisinin toksik etkilerinden dolayı miyositlerde kayıp olsa bile adriamisin ile işlem görmüş hücrelerin çekirdeklerinde, mitokondri ve Z çizgileri doğal görünümlerini korumaktadır. İkinci tip hasarı ise miyositlerin vakuoler dejenerasyonuna neden olan sarkotübüler sistemdeki şişme temsil etmektedir. Sarkoplazmik retikulum membranlarında peroksidatif hasara neden olan adriamisinin, bu şişkinliklerin sebebi olduğu varsayılmaktadır37.
Sonuç olarak; sıçan kalp dokusunda nesfatin-1 salınımın olduğu, deneysel adriamisin uygulanmasının sıçan kalp dokusunda nesaftin-1 immünreaktivitesini azalttığı, bunun da adriamisine bağlı miyosit hasarı ve/veya kaybına bağlı olabileceği kanaatindeyiz.
)
)
)
)
)