Silybum marianum L. Gaertn (devedikeni), Asteraceae familyasına ait bir bitki olup tohumları, karaciğer ve safra kesesi hastalıkları, toksin ve mantar zehirlenmeleri, yılan sokması, böcek ısırıklarının tedavisinde yaklaşık 2000 yıldan beri kullanılmaktadır. Tohumlarında bol miktarda silymarin bulunur. Kimyasal olarak silymarin; silibin, izosilibin, silikristin, silidianin ve dehidrosilibin izomerlerinden oluşmaktadır
1. Bu şekilde silymarin birden çok flavonolignan izomerinin karışımından oluşmuş komplex bir yapıdır. Bu bileşiğin çözünürlüğü ve oral biyoyararlanımı düşüktür. Bu yüzden terapotik aktivitesini artırmak için nanoemülsiyon formülleri elde edilmiştir
2. Silymarinin ana maddesi olan silibin yaklaşık olarak %60'ını kapsar (Şekil
1)
3.
Silymarinin Farmakolojisi
Silymarinin Etki Mekanizması
Silymarinin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte literatürde 4 farklı şekilde açıklanmıştır:
1. Glutatyon (GSH)'un intrasellüler içeriğini düzenleyerek serbest radikal temizleyicilerle birlikte lipit peroksidasyonuna karşı etki gösterir.
2. Hepatotoksik ajanların hepatositlere girmesini önleyen hücre membranı stabilizatörü ve permeablite düzenleyicisi olarak davranır.
3. Karaciğer rejenerasyonunu artırıp RNA polimerazın aktivitesini uyarıcı etki yapar.
4. Karaciğer stellate hücrelerinin (ito) miyofibroblastlara transformasyonun inhibe ederek siroza neden olan kollajen fibrillerin artışına engel olur4.
5. Glukuronidasyonu artırır ve glutatyonun tükenmesinin önler,
6. Toksik etki ile bozulmuş immün sistemi düzenler (Şekil 2)5.
Silymarin suda çözünmediğinden dolayı bitkisel çay olarak tüketilemez. Standart kapsüllü bitki ekstresi kullanılır. Silymarin, östrojenik aktiviteye sahip olup, ilaç taşıyan glikoproteinlerin düzenlenmesinde ve nükleer faktör kappa B (NF-kB)'yi baskılayarak DNA ekspresyonunu etkilemektedir6.
Silymarinin Absorbsiyonu
Oral alımı sonrası emilim nispeten az olup, yapılan çalışmalarda sıçanlarda oral uygulamadan 24 saat sonra safrada %2-3 oranında tespit edilmiştir. Hayvanlarda ve insanlarda oral alımı takiben pik plazma konsantrasyonuna 4 ila 6 saat sonra ulaşır7.
Silymarinin Eliminasyonu
Karaciğerde sulfat ve glukuronik asit ile konjuge edilerek safrayla atılır. Sonra bağırsak florası etkisiyle hidrolize uğrar ve yeniden emilir. Silymarin hayvan modellerinde oral olarak alındığında, emilim oranının %35 civarında olduğu gösterilmiştir8. Silymarinin ortalama yarılanma ömrü 6–8 saat olup genelde safra yoluyla, daha az miktarda idrar yoluyla atılır9. Silymarin erişkinlerde günde üç kez 100-300 mg/kg dozunda verilir. Akut toksisite çalışmalarında Silymarinin çok iyi tolere edildiği gösterilmiştir10.
Silymarinin Etkileri
Silymarin, bazı kimyasalların karsinojenik etkilerini inhibe eder. İnsan prostat karsinomunda, silymarinin mitojenik sinyal yolaklarını ve hücresel döngü düzenleyicilerini baskıladığı görülmüştür. Silymarin ayrıca steroid hormonlara bağlı tümörleri inhibe eder ve antianjiojenik etki gösterir6,11,12. Silymarinin hepatoprotektif etkilerinde ana mekanizmalar antioksidasyon etki olup lipid peroksidasyonunu engelleyip, güçlü detoksifikasyon ve GSH azalmasına karşı koruyucu etkiler yapar. Yine çalışmalarda liopoksijenazı inhibe ederek karaciğerde lökotrien oluşumunu engellediği, hepatositlerde protein sentezini arttırdığı, tümör öncüllerinin aktivitesini azalttığı, mast hücre stabilizasyonunu sağladığı, immun fonksiyonları düzenlediği gösterilmiştir13. Antioksidan özelliğine bağlı olarak silymarinin bazı nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde yararlı olabileceği düşünülmüştür14. Hiperlipidemik farelerde, plazma kolestrolünün ve LDL (Low Density Lipoprotein) seviyelerinin silymarin etkisiyle düşürüldüğü görülmüştür15.
Silymarinin viral hepatit, toksik hepatit, karaciğer yağlanması, siroz, iskemik hasar ve radyasyon toksisitesinde güçlü antioksidan özelliği kanıtlanmıştır16. Yine silymarinin glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz ve katalaz gibi antioksidan enzimlerin yapımını da uyardığı bilinmektedir17. Silymarinin tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) 'nın neden olduğu apoptotik hücre ölümüne karşı da koruyucu etkileri vardır18.
Silymarinin hücre kültürlerinde farklılaşmayı baskıladığı ve oksidatif stresin tetiklediği apoptozise karşı primer hippokampal nöronları koruduğu; glutatyon peroksidaz, süperoksid dismutaz ve katalaz gibi antioksidan enzimlerin pankreatik aktivitesini uyardığı, makrofaj ve T-lenfositlerdeki interlökin 1β, interferon-γ, interferon-α gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe ederek pankreastaki β hücrelerini de koruduğu gösterilmiştir6,12,14,19.
Böbrek nakillerinde kullanılan soğuk iskemi/reperfüzyon işlemi sırasında oluşan serbest radikaller, böbrek tübül hücrelerini etkileyerek; protein-DNA biyosentezinde ve laktat dehidrogenaz aktivitesinde artışa, sonuç olarakta kimyasal hasara neden olmaktadır. Silymarin kullanımı bu gibi nefropatolojik etkileri ya azaltmış ya da tamamen ortadan kaldırmıştır6. Yine sıçanlarda cisplatin ile oluşturulan nefrotoksisitede silymarinin koruyucu etkisi araştırılmış ve cisplatinden önce silymarin uygulanmasının glomerular ve böbrek toksisitesinde önemli düşüşlere neden olduğu gözlenmiştir20. Anti-anjiojenik etkisi ise insan göbek kordonu toplardamar endotel hücreleri üzerinde çalışılmış, etkisinin doz bağımlı olduğu ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF)'nü azaltmasıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Aynı etki insan ovaryum kanserinde de kanıtlanmıştır21. Silymarinin fotokarsinogenezise karşı koruyucu olduğu, deride lokal silymarin uygulamasını takiben ultraviyole-B (UV-B) nedenli tümörün, silymarin uygulanmamış hayvanlardaki tümör büyüklüğüyle karşılaştırıldığında azaldığının tesbiti ile anlaşılmıştır. Silymarinin anti-karsinojenik etkisi incelendiğinde kanser hücrelerinde apoptozisi arttırdığı, deride oluşan ödemi belirgin derecede azalttığı, katalaz aktivitesini tükettiği, siklooksijenaz ve ornitin dekarboksilaz aktivitesini indüklediği belirtilmiştir. Silymarin'in gerçekleştirdiği bu etkiler fotokarsinogenezise karşı koruma sağlamaktadır22,23. Aynı şekilde insan melanoma hücrelerinde de ultraviyole uygulamasına karşı koruyuculuğu gösterilmiştir24.
Silymarin ultraviyolenin tetiklediği oksidatif stres, inflamasyon, immün cevap ve DNA hasarı gibi tehlikeli etkileri baskılar ve azaltır. Silymarin sitotoksisiteyi ve kaspaz aktivitesini ortadan kaldırır. Ayrıca silymarin ateroskleroza karşı adhezyon moleküllerini de etkiler6,25,26.
Silymarinin asıl aktivitesi ise içerdiği flavanolignanlar ve diğer polifenolik bileşikler ile antioksidan gibi davranması ve buna bağlı olarak serbest radikal önleyici etki göstermesidir27.
Silymarinin Karaciğer Üzerine Etkileri
Silymarin birçok yararlı etkilerinden dolayı dikkat çekmiştir. Karaciğeri kimyasallara karşı koruma ve antioksidan etkileri dışında kolesterol düşürme, kardiyoprotektif ve nöroprotektif aktiviteleri de vardır6. Temel aktivitesi polifenolik içeriğinin antioksidan etkisidir. Bu yüzden bu konudaki çoğu çalışma polifenolik içeriği üzerinde odaklanmıştır28. In vivo ve in vitro çalışmalarda çeşitli toksinlere karşı koruyucu etkisi farklı organ ve hücre tipleri üzerinde farklı mekanizmalarla kanıtlanmış olup özellikle oksidatif stresle mücadelede serbest oksijen ürünlerini ortadan kaldırmasıyla dikkat çekmektedir6. Silymarin 30 yılı aşkın bir süredir klinik olarak alkole bağlı karaciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır29. Silymarin karaciğer hastalıklarının tedavisinde oldukça iyi araştırılmış bir bitkidir30. Eczanelerde kapsül halinde satılan bu madde özellikle karaciğerde çoklu etkileri sebebiyle birçok karaciğer hastası tarafından kullanılmaktadır16. Silymarinin medikal amaçlı olarak en çok siroz, hepatit gibi karaciğer hastalıklarından koruyucu rolü üzerinde durulmaktadır31,32. Bu hastalıklarda silymarin, destekleyici tedavi amaçlı kullanılmaktadır33,34.
Birçok toksin serbest radikal mekanizmalarla hasar verici etkiler oluşturur. Silymarinin karaciğer yenilenmesindeki şaşırtıcı etkisi, protein sentezini uyarması, hücresel GSH seviyesini arttırması ve lipid peroksidasyonunu baskılamasıyla açıklanabilir6. Hayvan modellerinde ve insan hepatositlerinin primer kültüründe karbon tetraklorid, D galaktozamin, tioasetamid, etanol, parasetamol, benzopiren, thallium, bakteriyel endotoksinler, viral hepatit, toksik hepatit, alkol nedenli karaciğer hastalıklarına bağlı karaciğer hasarına karşı koruyucudur35. Hepatoprotektif bir ajan olarak tanımlanan silymarin ve preparatları alkol tüketimi ile ilişkili karaciğer hastalıkları, kronik hepatit, siroz tedavisi ve çevresel toksin etkilerinin tedavisinde destekleyici olarak kullanılmaktadır16,17. Silymarinin aktif komponentlerinden olan silybum marianum da hasarlı karaciğer dokularının rejenerasyonunda etkilidir36. İnsanlarda amanita phalloides, fenotiazin, bütrifenones kaynaklı karaciğer zehirlenmelerinde silymarin karaciğer hasarını azaltmaktadır. Silymarinin antioksidan etkisi, protein sentezini uyarması ve hücre yenilenmesine sebep olması sebebiyle birçok kanser tipinin yayılmasını azaltabileceği düşünülmektedir20,37,38.
Hepatik stellat hücreleri karaciğer fibrogenezisinde rol oynarlar. Çeşitli etkilere yanıt olarak çoğalıp myofibroblastlara dönüşürler. Silymarin sıçan hepatik stellat hücrelerinin myofibroblastlara dönüşümünü ve fibrosis için gerekli hücre dışı matriks içeriğinin gen ekspresyonunu da azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar silymarinin anti-fibrotik etkisini kanıtlamaktadır6,39. Karaciğer fonksiyonları; serum alkalen fosfataz, alanin aminotransferaz, aspartat amino transferaz, antioksidatif-oksidatif stres parametreleri ve karaciğer histopatolojisi ile değerlendirilir2. Silymarinin karaciğer ve safra hastalıklarına karşı koruyucu, antikarsinojenik, antiapoptotik, antioksidan, hücre çoğalmasını arttıran, nörotoksinlere ve kardiyotoksinlere karşı koruyucu, östrojenik ve anti östrojenik etkileri vardır6,16.
Silymarin; serbest radikalleri ve lipid peroksidasyonunu azaltması sebebiyle bir antioksidan olduğu gibi, antifibrotik aktiviteye de sahiptir ve aynı zamanda hepatosit hücre membran reseptörlerindeki toksin bağlayıcıları inhibe ederek toksin blokaj ajanı gibi de çalışır30. Yine hücre içi serbest radikallerini de anlamlı düzeyde azaltmaktadır40. Farelerde silymarinin amanita zehirlenmesinden hemen önce uygulanması, karaciğer toksisitesini %100 engellediği, ilk 24 saat içinde uygulanması durumunda ise ağır karaciğer hasarı ve sıçan ölümünü engellediği görülmüştür41. Etanol ve karbon tetraklorür gibi etkenler fibrinogenezi indüklediklerinden, stellate hücreler myofibroblastlara dönüşerek, karaciğerde kollajen birikimini sağlarlar4. Hayvanlarda silymarin; asetaminofen, karbontetraklorür, radyasyon ve aşırı doz demir, fenilhidrazin, alkol, soğuk iskemisi ve amanita phalloides'in yol açtığı karaciğer hasarını azaltmaktadır30. Silymarinin hepatik dokuda belirgin anti-inflamatuvar etkileri pek çok çalışmada gösterilmiştir. Bu etkiler; mast hücre stabilizasyonu, nötrofil migrasyon inhibisyonu, Kupffer hücre inhibisyonu, lökotrien ve prostoglandin sentez inhibisyonu ile gerçekleşmektedir42. Silymarin alkolik karaciğer hasarının, akut ve kronik viral hepatitlerin ve toksinle indüklenen karaciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır30. Ayrıca hepatik sitokrom P450 enzimini inhibe ettiği43 ve diyete bağlı hiperkolesterolemide, silymarinin etkisiyle HDL (Hight Density Lipoprotein) kolesterolünde artış ve total kolesterolda düşüş saptandığı bildirilmiştir (44). Amanitin kullananlarda, viral hepatitlerde, alkolik olmayan steatohepatitlerde, ilaçlara bağlı oluşan toksik hepatitlerde ve karaciğerin diğer toksik hasarlarında yüksek etkinliği gösterilmiştir45. Nanoemülsiyon formları ise toksik madde ile karşılaşıldığında; glutamat oxaloasetat transaminaz, pirüvat transaminaz, total bilirubin ve doku lipit peroxidazlarında azalmaya; albumin, globulin ve doku glutatyonunda artmaya neden olmuştur2. Promyelositik lösemili 34 yaşında bir kadında 18 ay boyunca metotreksat ve 6-merkaptopürin ile yapılan kemoterapi sırasında karaciğerde doza bağlı olarak hasarlar oluşmuş ancak hastaya 4 ay süresince bu ilaçlara ek olarak 800 mg/gün dozda silymarin verildiğinde aminotransferaz seviyelerinin normale döndüğü görülmüştür6. Başka bir çalışmada karaciğer enzim yüksekliği olan hastaların 4 haftalık takibinde 420 mg/gün silymarin uygulanmasının enzimleri belirgin olarak düşürdüğü ve karaciğer biyopsilerinin histolojik incelemelerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür46. Plasebo kontrollü bir çalışmada, siroz yönünden pozitif biopsisi olan 170 hastaya silymarin günde 3 kez 140 mg verilip, 2–6 yıl takip edilmiş, alkole bağlı siroz hastalarında anlamlı bir iyileşme saptanırken portal hipertansiyonu olan non-alkolik siroz hastalarında ise etkisiz bulunmuştur47. Yine hayvan çalışmalarında, ribozomların oluşumunu ve DNA sentezini önemli derecede artırdığı görülmüştür48. Karaciğer fibrogenezinde karaciğer stellate hücrelerinin çok önemli rolü vardır. Etanol, karbontetraklorür gibi etkenler fibrozisi tetikler. Bu durumda stellate hücreler miyofibroblastlara dönüşür ve karaciğerde kollajen birikimine neden olurlar. Silybin'inin stellate hücrelerin proliferasyonunu azaltarak, fibrozu engellediği bilinmektedir49. Silymarinin yapısında bulunan isosilybin b'nin prostat kanserinin profilaksi ve tedavisinde etkili olabileceği düşünülmektedir50. Son zamanlarda amanitine bağlı karaciğer sitotoksisitesinde TNF-α'nın rolü araştırılmış ve silymarinin TNF-α'nın etkilerini önlediği gösterilmiştir26. Kronik hepatitli hastalarda, 3–12 aylık silymarin tedavisi klinik ve laboratuvar iyileşme ve karaciğer fonksiyonlarında belirgin bir düzelmeye neden olmuştur28. Serbest radikallere karşı olan antioksidan yeteneği; lipid peroksidasyonunu engelleyerek membran stabilizasyonu sağlaması ve intrasellüler GSH konsantrasyonunu arttırıcı özelliğiyle açıklanmaktadır. Ayrıca; silymarin, süperoksit anyonu gibi radikaller ve nitrik oksit üretimini de azaltmaktadır. Silymarin, karaciğer koruyucu işlevi sayesinde pro-apoptotik bax protein düzeylerini azaltmaktadır40.
Silymarinin ayrıca 5-lipooksijenaz inhibisyonu üzerinden antienflamatuar ve antiartritik özellikleri olduğu da bildirilmiştir51. Silymarinin yan etkileri açısından kullanımı oldukça güvenlidir. Literatürde son derece az sayıda sadece gastrointestinal bozukluklar ve allerjik deri döküntüleri şeklinde yan etkileri bildirilmiştir29.
Sonuç olarak; antinflamatuar, antiapoptotik, antikarsinojenik, antiviral, antifibrotik ve antianjiojenik özelliklere sahip, iyi tolere edilebilen ve kullanımının güvenli olduğu bildirilen silymarinin farklı hastalıklarda da tedavi edici yönleri açısından araştırmalara açık olduğu ve gelecek vadettiği söylenebilir.