Diabetes mellitusun fizyopatolojisinde, bozulmuş olan insülin salınımı ve insülin direnci rol oynamaktadır. İnsülin direncinin gelişmesinde ise genetik faktörler ile beraber inflamatuar fakörler, hiperglisemi ve serbest yağ asitleri gibi çevresel faktörler de etkilidir. İnsülin reseptör ve insülin reseptör substrat 1 (IRS-1) polimorfizmi, beta 3 reseptör geni ve ayrılma protein (UCP) gen mutasyonları; bilinen genetik sebeplerdir
11. Diyabet; reaktif oksijen türleri (ROS)'nin artmış üretimi, antioksidan savunma mekanizmalarının yetersizliği ve sonuç olarak artmış oksidatif stresle ilişkilidir
12. Diyabet ve nörodejeneratif hastalıklarda mitokondrial fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak; oksidatif strese neden olan serbest radikal üretimi artarken, enerji metabolizmasında aksamalar meydana gelir
13. Bu bağlamda çalışmalar diyabetin, hastaların MSS işlevlerinde aksaklıklara neden olabileceğini göstermektedir
14. MSS'deki diyabetik komplikasyonlar periferik sinir sistemindekinin aksine kolay fark edilemez
15.
Diyabetik ratların beyin dokularında ve serebral mikrodamarlarında oksidatif hasarı gösteren lipid peroksidasyon yan ürünlerinin arttığı, antioksidan savunmada rol oynayan süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitelerinin azaldığı ve hiperglisemiye bağlı Ca2+ homeostazının bozulduğu görülmüştür16. Deneysel diyabet oluşturulan sıçanlarda ve diyabetli hastalarda diyabetin etyolojisinde oksidatif stresin rol oynadığı gösterilmiş ve serbest oksijen radikalleri ile lipid peroksidasyonunun arttığı görülmüştür17. Serbest radikallerin artması glutatyonun (GSH) ve majör nörodejeneratif hastalıkların orjini olan oksidatif stresin karşıtı olan savunma sistemlerinin azalması ile sonuçlanır18. Oksidatif stres ROS oluşumuna neden olmakla birlikte MSS'de de inme, Alzheimer ve Parkinson Hastalığı gibi akut ve kronik nörolojik hastalıklarda nörotoksisite için bir son basamak olarak belirtilmiştir19. Deneysel diyabette antioksidanların nöronları koruduğu yapılan çalışmalarla belirtilmiştir20. Alzheimer, Parkinson, Huntington, Wernicke-Korsakoff sendromu gibi nörodejeneratif hastalıklarda tiamin eksikliğinin oksidatif stresi arttırması, enerji metabolizmasındaki tiamin bağımlı enzimlerin ve bu enzimlerin dahil oldukları süreçlerin oksidatif strese duyarlı olması, TIA varlığının oksidatif stres sürecini geri çevirmesinin yanında diğer antioksidanların tiamin eksikliği ile tetiklenen değişiklikleri geri çevirmesi; tiamin ile oksidatif stres arasındaki etkileşimi desteklemektedir7. TIA eksikliği merkezi ve periferik sinir sisteminde ve sinir liflerinin miyelin kılıflarında dejenerasyonuna yol açabilir. MSS enerjisinin hemen hemen tamamı karbonhidratların metabolizmasına bağlıdır. TIA eksikliğinde sinir dokusunun % 50-60 oranında azalan glikoz tüketimi, yağ metabolizmasında türeyen keton cisimlerinin kullanımı ile karşılanır. TIA eksikliğinde MSS'nin nöron hücrelerinde sıklıkla kromatoliz, şişme ve iletişim bozukluğu olabilir21. Yine tiamin eksikliğinin inflamatuar yanıt ve oksidatif stresi artırdığı bilinmektedir22. TIA ve oksidatif stres ilişkisi DM'de iyice belirlenmiş olup diyabete bağlı gelişen komplikasyonların da TIA eksikliğine benzer şekilde artmış reaktif oksijen türleriyle ilişkisi belirlenmiştir23.
Ayrıca, TIA'nın hayvan hücrelerinde impuls iletimi, immün sistem aktivasyonu ve sinyalizasyonunda önemli rolü olduğu da bilinmektedir24. Aynı zamanda tiaminin, farelerde mitokondriyal toksinleri ve oksidatif stresin sebep olduğu apoptozisi engellediği bulunmuştur25. İnsanlarda ve hayvanlarda beslenme üzerine etkileri olan mediatörler üzerindeki çalışmalar, gıda alımını yönlendiren mediyatörlerden biri olan Nesfatin'e yönelmemize sebep olmuştur26. Nesfatin'in tuberal hipotalamik nöronlardan sadece gıda alımının düzenlenmesinde değil aynı zamanda bazı beyin fonksiyonlarının düzenlenmesinde, otonom regülasyonunda, stres, ruh hali ve paradoksal uykuda düzenleyici olarak rol aldığı bilinmektedir27. Spesifik antikorlar ile yapılan immünohistokimyasal çalışmalarda bu proteinin özellikle hipotalamusun enerji dengesini düzenleyen paraventriküler, supraoptik ve arkuat nükleuslarında ve lateral hipotalamik bölgede yoğunlaştığını göstermiştir28.
Düşük nesfatin düzeylerinin postreseptör sinyallerle ilgili ileti sistemlerinde aksaklıklara sebep olabileceği ve GLUT-4 reseptörünün glukoz transportunu bozarak insülin rezistanına yol açabileceği ileri sürülmüştür29. Su ve ark.8 Nesfatin'in antihiperglisemik etkili olduğunu ve nesfatin'in intravenöz enjeksiyonunun hiperglisemik ratlarda kan glukoz seviyesini önemli ölçüde azalttığı, bu antihiperglisemik etkinin zaman, doz ve insülin bağımlı olduğu ayrıca periferik etkiyle oluştuğu tespit edilmiş ve diğer antihiperglisemik ajanlarla karşılaştırıldığında nesfatinin insüline yardımcı yeni bir sınıf olabileceği ifade edilmiştir.
Antihiperglisemik etkili olduğu daha önceden rapor edilmiş olan nesfatin'in diyabetik sıçan beyin dokularında yüksek oranda belirlenmesi olağan bir durumdur. Yaptığımız bu çalışma ile DM grubu sıçan beyin dokularında nesfatin immünreaktivitesinin artmış olduğunu tespit ettik. Bu durumun, vücudun kendini savunma reaksiyonu olarak hiperglisemiye reaktif olduğu ve muhtemel bir insülin resistansına karşı gelişebileceği yönünde değerlendirilmiştir. Tiamin ilave ettiğimiz tedavi grubunda ise nesfatin immünreaktivitesi literatür bilgileriyle uyumlu olarak düşük bulunmuştur.
Sonuç olarak, TIA'nın diyabetik beyin hasarına karşı nöroprotektif etki gösterdiği aynı zamanda diyabetin tedavisinde Nesfatin'in de insüline yardımcı yeni bir ajan olarak gelecek vadedeceği konusunda kanaat oluşmuştur.