Akut pankreatit (AP) pankreasın oto-digestif, imflamatuar bir hastalığı olup hafif ödematöz pankreatitten, mortalite riski oluşturan şiddetli nekrotizan pankreatite kadar uzanan yelpazede heterojen görünüm veren bir hastalıktır. AP kliniği ile başvuran hastaların dörtte bir kadarında tekrarlayan ataklarla karşılaşılmaktadır.

Tekrar eden en az iki pankreatit atağı rekürren akut pankreatit (RAP) olarak isimlendirilir ^1-2. RAP atakları pankreatik stellat hücreleri uyararak inflamatuar yanıtı tetiklemekte, sitokin salınımı ile kollajen sentezlenmesinde artışa ve sonuçta fibrozise neden olarak kronik pankreatite yol açabilmektedir. RAP ve kronik pankreatit arası ayırım morfolojik ve/veya histolojik veriler ile yapılmaktadır ki kronik pankreatitte inflamasyona eşlik eden glandüler atrofi, duktal değişiklikler ve fibrozis mevcuttur ^3-4.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH), gelişmiş ülkelerde genel popülasyonun %30-45’ini etkileyebilen çok yaygın bir karaciğer patolojisidir ⁵. Kronik karaciğer hastalığı, alkol tüketimi veya ilaç kullanımı gibi başka nedenler olmadan karaciğer steatozunun varlığı olarak tanımlanmaktadır. Patogenezinde insulin direnci, adipositokin regülasyonundaki bozukluklar, hepatositlerde serbest yağ asidi sentezinde artış, apolipoprotein B-100 sentezinin inhibisyonu, yağ asidi beta oksidasyonundaki bozukluklar, inflamasyon ve oksidatif stres suçlanan ana mekanizmalardır. NAFLD obezite ile ilişkili metabolik sendromun karaciğer prezentasyonu olarak kabul edilmektedir ^6-8. NAYKH’nın akut pankreatit şiddeti üzerinde rolü olduğuna dair literatürde bazı veriler olmakla birlikte, akut pankreatit rekürrensindeki rolüne dair yeterli veri bulunmamaktadır. Çalışmamızın amacı AP ve RAP’li hastalarda NAYKH birlikteliğinin farklı olup olmadığını incelemektir.

2014-2017 yılları arasında AP olası tanısı ile gastroen-teroloji kliniğine yatırılarak takip edilmiş hastalar retrospektif olarak tarandı. Atlanta kriterlerine göre AP tanısı konulan hasta dosyalarından AP etiyolojisi alkol olan, TG düzeyi >1000 mg/dl ve bilinen diabetes mellitüs, kronik karaciğer hastalığı, steatojenik ilaç kullanımı olan hastalar çıkarılarak; toplam 428 hasta dosyası çalışmaya dahil edildi. Birden fazla AP atağı geçiren 40 hasta RAP olarak tanımlandı. Her iki hasta grubunun yaş, cinsiyet, hemoglobulin, platelet, AST, ALT, ALP, GGT, total bilirübin, direkt bilirübin, kalsiyum, TG ölçümleri; kese operasyonu geçirme, ERCP durumu, karaciğer USG ve pankreas USG raporları kayıt altına alındı. Hasta grupları belirlenen kriterlere göre istatistiksel olarak karşılaştırıldı (Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Akut pankreatit ile rekürrenakut pankreatit arasında numerik parametrelerin karşılaştırılması.

Tablo 2: Akut pankreatit ile rekürren akut pankreatit arasında non-numerik parametrelerin karşılaştırılması.

Atlanta kriterlerine göre AP tanısı konulan ve AP etiyolojisi alkol olmayan 400 vakanın kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edileceği, bu vakalardan 50’sinin RAP’li ve bu vakalarda da NAYKH görülme oranının %25 olacağı tahmini ile, Xu ve arkadaşlarının 2015 yılı çalışmalarındaki AP’li hastaların %10 NAYKH prevelans oranını, tip 1 hata olasılığı 0,05 kullanılarak yapılan ki-kare testinin gücünün %81,1 olduğu PS Power and Sample Size Calculations Version 3.0 programıyla hesaplandı. Çalışma verilerinin analizi için SPSS Statistics paket programı kullanıldı. Çalışmada yer alan sürekli değişkenler ortanca ve minimum-maksimum değerler şeklinde, kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak gösterildi. Bağımsız iki grup arasında sürekli ölçümlerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik ölçümler arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığını belirlemek amacıyla Ki-kare testi kullanıldı. Tüm sonuçlarda anlamlılık p <0.05 düzeyinde değerlendirildi.

Çalışmamızda AP’li hastalarda hepatobiliyer USG de, 31 (%8) hastada grade I, 42 (%10.8) hastada grade II ve 57 (%14.6) hastada grade III karaciğer yağlanması saptandı; 258 (% 66.5) hastada steatoz saptanmadı. RAP’li hastalarda karaciğer USG de; 2 (%5) hastada grade I, 5 (%12.5) hasta grade II ve 4 (% 10) hastada grade III karaciğer yağlanması saptandı; 29 (% 72.5) hastada steatoz saptanmadı. AP ile RAP grupları karşılaştırıldığında her iki grup arasında hepatobilier USG’de karaciğer yağlanması açısından istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p =0.761) (Tablo 2). Hastalarımızda RAP oranı %9.34 olarak bulundu. Her iki hasta grubu arasında yaş, AST, ALT, ALP, GGT, kalsiyum, total bilirübin, direkt bilirübin, hemoglobulin, platelet, değerleri açısından anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p =0.32, 0.29, 0.07, 0.54, 0.20, 0.35, 0.18,0.18, 0.68, 0.96). Biokimyasal parametreler içinde sadece TG değerleri RAP grubunda yüksekti (p =0,002). Hastalarda pankreas USG, kese operasyonu geçirme durumu ve koledok çapı ile ilişkili olarak da AP ve RAP arasında anlamlı farklılık saptanmadı (sırasıyla p =0.28, 0.47, 0.68) ancak RAP grubunda ERCP yapılan hastalar anlamlı farklı saptandı (p =0,003) (Tablo 2).

Akut pankreatit klinik pratikte sık karşılaşılan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Rekürren pankreatit atakları pankreas rezervlerinde azalmaya sebep olarak kronikleşmeye giden süreci hatta kronik imflamasyon zemininde gelişebilecek malignite riskini artırmakta ve sonuçta yaşam kalitesini ciddi anlamda bozabilmekte ve sağlık sistemi üzerine ciddi mali yük oluşturmaktadır ⁹. Bu nedenler ile RAP gelişimine yol açan sebepleri saptayarak önlenebilir sebepleri düzenlemeye çalışmak son derece önemlidir. Çalışmamızda RAP’li hastalarda NAYKH birlikteliğinin AP’li hastalardan farklı olup olmadığı değerlendirildi. Bildiğimiz kadarı ile literatürde RAP ile NAYKH arasında ilişkiye dair yeterli veri mevcut değildir. Çalışmamız sonucunda AP ve RAP grupları arasında NAYKH sıklığı açısından fark saptanmadı.

Rekürren akut pankreatit için en sık sebep alkol ve safra taşlarıdır. Alkolik hastalarda alkole maruz kalma durumunun kümülatif etkisi özellikle genetik duyarlılığı olan bireylerde rekürrens riskini artırmaktadır. Bilier pankreatit olgularında kolesistektomi yapılmadığında %75-90'a kadar yüksek oranlarda RAP görülebilmekte iken kolesistektomi sonrası safra yollarında kalmış veya yeni oluşan taş durumunda rekürrens nadiren görülür. Diğer sık rastlanan sebepler hiperlipidemi, hiperkalsemi, viral enfeksiyonlar, travma ve ilaçlardır ¹. Çalışmamızda RAP grubunda serum TG düzeyleri AP grubuna göre daha yüksek saptandı. Ancak pankreatit etiyolojisinde beklenen TG>1000 mg/dl değerler dışlama kriteri olarak alındığı için bu durum rekürren akut pankreatit etiyolojisinde rol oynayan bir sebep olmaktan çok metabolik sendromlu hastalarda beklenen dislipidemi kapsamında değerlendirilmiştir. Ayrıca RAP’li grupta ERCP işlem sayısının daha yüksek olması pankreatit rekürrenslerinin sebebine yönelik tanısal veya tedavi edici uygulamaları yansıtıyor olmalıdır. RAP' li hastaların %20-25 kadarında anamnez, laboratuar ve USG ile pankreatit nedenini saptamakta başarısız olunur ki bu durumda "idiyopatik" RAP den bahsedilmektedir ¹⁰. Bu grupta akut pankreatit etiyolojisini ortaya çıkarmak için MR, MRCP, endoskopik USG, ERCP yapılır; gereğinde uygun merkezlerde safra mikroskobik incelemesi ve oddi sfinkter manometrisi gibi ileri incelemeler de yapılabilmektedir. İdyopatik RAP’li hastalarda en sık etiyolojik sebep mikrolitiazis ve safra çamurudur, ikinci sıklıkta ise oddi sfinkter disfonksiyonu ile karşılaşılmaktadır. Bu durumda hastalara uygulanan kolesistektomi ve endoskopik bilier ve/veya pankreatik sfinkterotomi küratif tedavi sağlar. Anatomik değişiklikler (pankreas divisium, major papilla stenozu, pankreatik kanal striktürleri) ve tümörler de idiopatik RAP sebebi olabilir. Nadiren, erken yaşta başlayan RAP durumunda herediter pankreatit sebebi olabilen PRSS1, SPINK1, CFTR gen mutasyonlarının ve otoimmunitenin etiyolojide rolü olduğu gösterilmiştir ^11-14.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının patogenezinde yatan moleküler mekanizma tam olarak anlaşılamamış olsa da, başlangıçtaki tetikleyici unsur olan karaciğerde lipit birikimi sonrası proenflamatuar mediatörlerin etkisi ile imflamasyon gelişmekte ve sonrasında gelişen hepatosellüler hasar ile fibrozis gelişimi uyarılmaktadır. İnflamasyon ve fibrozise neden olan süreçlerden oksidatif stres, mitokondrial fonksiyon bozuklukları, tümör nekrozis faktör (TNF)-α, IL-6 gibi sitokinler ve ayrıca adiponectin, leptin gibi hormonlar sorumlu tutulmuştur ¹⁵.

AP genel olarak selim seyirli bir hastalık olmakla birlikte hastaların beşte biri kadarında şiddetli pankreatit gelişmektedir. Son yıllardaki klinik ve/veya biokimyasal skorlama modelleri geliştirilmesinde en önemli sebeplerden biri hastaları prognoz beklentilerine göre değişik gruplara ayırma çabasıdır ki şiddetli pankreatit grubunda %10-20 hastada mortalite ile karşılaşılmaktadır. Durum böyle olunca pankreatit şiddetini etkileyebilecek risk faktörleri belirlemek son derece önemli olmaktadır. Xu C ve ark. ¹⁶ yaptığı çalışmada, AP'li 2671 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelenmiş NAYKH olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında, NAYKH olan hastalarda belirgin bir şekilde daha yüksek ölüm hızı ve daha yüksek şiddetli AP ve nekrotizan AP sıklığı saptanmış; lokal ve sistemik komplikasyonların görülme sıklığı yüksek gözlenmiştir. Böylece NAYKH’nın -obez olsun veya olmasın- pankreatitli hastalar için kötü prognostik bir belirteç olduğu bildirilmiştir. Yoon ve ark. ¹⁷ benzer şekilde yağlı karaciğer ile pankreatit şiddeti arasındaki ilişkiyi merak etmişler ve yağlı karaciğeri olan hastalarda şiddetli pankreatit sıklığını daha yüksek saptamışlardır. Çalışmaları sonucunda akut pankreatitli hastalarda yağlı karaciğer durumunun lokal komplikasyonlar, kalıcı organ hasarı ve ölüm riskini artıran bir durum olduğunu bildirmişlerdir.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, obezite, hiperlipidemi, alkol gibi ortak etiyolojik faktörleri olması sebebi ile akut pankreatitli hastalarda sıklıkla görülebilen bir durumdur ¹⁸. Çalışmamızın planlamasında alkolik yağlı karaciğer ve pankreatitli hastalar değerlendirme dışı tutulmuştur. Obezite, NAYKH için en önemli risk faktörüdür. Bir sistematik derlemede obezitenin akut pankreatitte artmış sistemik enflamatuar yanıtla ilişkili olduğu, ayrıca lokal ve sistemik komplikasyonlar için belirleyici olduğu bildirilmiştir ¹⁹.

Rekürren akut pankreatik hasar gelişiminde NAYKH rolü ile ilgili literatürde sadece bir vaka sunumuna ulaşılabilmiştir. Qi ve ark ²⁰ üçüncü kez akut pankreatit rekürrensi olan 33 yaşında bayan hastada etiyolojik faktör bulamamış, bu vakada NAFLD ile birliktelik olduğunu bildirmişlerdir. Araştırmacılar ciddi karaciğer yağlanmasının RAP için bir risk faktörü olabileceğini düşünmüş ancak bu birlikteliğin klinik çalışmalar ile desteklenmesi önerisinde bulunmuştur.

Çalışmamızda hastaların vücut kitle indeksleri ile ilişkili değerlendirme yapılmamış olması çalışmanın bir eksikliği sayılabilir. Obez olan/olmayan, insülin direnci olan/ olmayan NAFLD gruplarında karşılaştırmalar yapılması faydalı bilgiler sağlayabilirdi. Çalışmamızda akut pankreatitli hastalarda ek olarak pankreatit şiddeti ile NAYKH birlikteliği değerlendirilmesi önceki literatür ile karşılaştırılabilecek veriler sağlayabilirdi. Ayrıca pankreatitli hastaların etiyolojilerine yönelik ayrıntıların değerlendirilmemiş olması çalışmanın zayıf yönlerinden bir sayılabilir.

Sonuç: Kliniğimizde yapılan retrospektif çalışmada AP ve RAP grupları arasında NAYKH sıklığı açısından farklılık saptanmadı. Ancak yüksek hasta sayıları olan NAFLD grubunda, fibroscan gibi noninvazif yöntemler ile karaciğer ve pankreastaki yağlanmayı kantitatif olarak belirleyerek, uzun dönem takipte akut pankreatit ve RAP gelişimi sıklığını gösterecek prospektif çalışmalar yapılabilmesi ileride bu sorunun cevabını alabilmek için daha kesin bilgi verecektir kanaatindeyiz.