Akut myeloid lösemi (AML), kemik iliğindeki malign myeloid öncü hücrelerin proliferasyonu ve birikimi ile karakterize klonal bir hastalıktır. Erişkinlerde en sık görülen akut lösemi tipidir¹. AML’de en önemli prognostik faktörler; hastanın yaşı, performans durumu, lösemik klonun sitogenetik ve moleküler özellikleridir^2,3. 2021 yılı Amerika Birleşik Devletleri kanser istatistiklerine göre AML tüm kanserler içinde %1.8 oranında paya sahiptir⁴. 2012-2016 yılları Amerikan Kanser Enstitüsü verilerine göre AML’ye bağlı ölüm sayısı yılda 2.8/100.000 kişi olarak bildirilmiştir. 2010-2019 yılları arasındaki veriler incelendiğinde ise 5 yıllık sağ kalım %27 olarak bulunmuştur⁵. AML istatiksel olarak nadir bir kanser türü olmasına rağmen tanı aşamasında atlanmaması gereken, tanıdan itibaren yakın takip ve tedavi gerektiren hayatı tehdit eden komplikasyonları nedeniyle iyi bilinmesi gereken bir hastalıktır. Son yıllarda artan bilimsel çalışmalar, genetik analizler AML’yi daha iyi tanımamıza, hedefe yönelik tedavi protokollerinin ve yeni yaklaşımların geliştirilmesine katkıda bulunmuştur. AML’nin klasik ve hedefe yönelik tedavisi konusunda ülkemizde yapılan retrospektif yayın sayısı ve yayınlardaki hasta sayısı kısıtlıdır^6-11. AML tedavisinde ülkemiz verilerinin oluşması için daha çok yayına ihtiyaç vardır.

Bu çalışmada, kliniğimizde takip edilen AML tanılı hastaların tanımlayıcı istatistiksel özelliklerinin vurgulanması ve literatur verilerine Akdeniz bölgesinin verileri ile katkıda bulunulmak amaçlanmıştır.

Çalışmamıza 2010 ile 2021 tarihleri arasında hematoloji kliniğinde AML tanısı alarak tedavi edilen 157 hasta alındı. AML tanısı alan hastaların demografik, klinik, sitogenetik ile moleküler özellikleri, kemoterapiye bağlı gelişen febril nötropeni (FEN) atakları retrospektif olarak incelendi.

Hastalara AML tanısı; klinik, tam kan sayımı, periferik yayma, kemik iliği akım sitometrisi, aspirasyonu, biyopsisi ve sitogenetik-moleküler değerlendirmesi ile konuldu.

Herhangi bir çevresel faktör olmaksızın, tek seferde 38.3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38.0-38.2°C arası sıcaklık ölçümü ateş olarak kabul edildi. Nötrofil düzeyi 500/mm³’ün altında olan veya nötrofil düzeyi 500-1000/mm³ arasında olup 24-48 saat içinde 500/mm³’ün altına düşmesi beklenen durumlar nötropeni olarak değerlendirildi¹². FEN kriterlerini karşılayan hastaların ataklarında, klinik olarak tanımlanmış infeksiyon ve kültür sonuçları dosya kayıt sistemi ve mikrobiyoloji kayıtlarından elde edildi.

Çalışmanın etik izni T.C. S.B.Ü. Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından 01.04.2021 tarihinde onaylandı ve 4/29 sayı numarası verildi.

Çalışmamızda tanımlayıcı istatistikler kategorik değişkenler için frekans (n) ve yüzde (%), normal dağılan sürekli değişkenler için ortalama±standart sapma (SS) ve normal dağılmayanlar için medyan (IQR) değerleri ile sunulmuştur. Kategorik değişkenler arasındaki ilişkilerin analizinde Pearson ki-kare test ve Fisher’s Exact test kullanılmıştır. İki grubun ölçüm değerleri arasındaki farkın analizinde normal dağılıma uymadığı durumda Mann-Whitney U testi, uyduğu durumda ise Student’s t-testi kullanılmıştır. Genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) eğrileri Kaplan-Meier yöntemiyle oluşturulmuştur. OS ile ilişkili faktörler tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon analizi ile incelenmiş ve tek değişkenli analizde p <0.1 çıkan çalışma parametreleri ile çok değişkenli regresyon modeli kurulmuştur. Elde edilen sonuçlar risk oranları (Hazard ratio (HR)) ve %95’lik güven aralığı ile sunulmuştur. Tüm analizler IBM SPSS 23.0 paket programı ile yapılmış ve 0.05'ten küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Ortanca izlem süresi 15 ay olan olguların 91 (%58)'i erkek, 66 (%42)’sı kadın olup ortalama yaş 53.1±15 idi. Hastaların tanı anındaki laboratuvar sonuçları incelendiğinde ortanca değerleri; hemoglobin 8.2 (2-14.4) g/dL, lökosit 12.600 (700-315.000) /mm3, trombosit 39.000 (3.000-1.957.000) /mm3, LDH 410 (53-2455) U/L, albümin 3.7 (1.5-7.2) gr/dL, ferritin 320 (11-13.484) ng/mL, ürik asit 5.3 (1.6-21) mg/dL, CRP 25 (1-396) mg/L, sedimantasyon 60 (3-257) mm/saat, B12 vitamini 326 (51-1500) pg/mL, folik asit 7.5 (1.7-23) ng/mL olarak saptandı. Yüz kırk yedi (%93.6) hasta de novo ve 10 (%6.4) hasta sekonder AML’ydi. Hastaların 64 (%40.8)’ü A, 24 (%15.3)’ü B, 9 (%5.7)’u AB, 58 (%36.9)’i 0 kan grubuyken; 2 hastanın kan grubu tespit edilemedi. İki grubun kan grubu dağılımları incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu görüldü (p =0.006). De novo AML grubunda B Rh pozitif (%15 ve %0) ile 0 Rh pozitif (%32 ve %0) ve sekonder AML grubunda A Rh pozitif (%50 ve %35.4) ile 0 Rh negatif (%20 ve %6.1) kan grupları oranı daha yüksekti (Tablo 1).

Tablo 1: Hastaların genel özellikleri.

Tanıdaki sitogenetik sonuçları değerlendirildiğinde olguların 105 (%66.9)’inde normal, 18 (%11.5)’inde t(15;17), 13 (%8.8)’ünde t(8;21), 5 (%3.2)’inde inv 16, 3 (%1.9)’ünde t(11q23), 2 (%1.3)’sinde del p53, 1 (%0.6)‘inde del 5q, 1 (%0.6)‘inde del 7, 1 (%0.6)‘inde t (9;22), 1 (%0.6)‘inde t(3;5), 1 (%0.6)‘inde t(1;11), 1 (%0.6)‘inde t(8;21) ile del 9q birlikteliği ve 5 (%3.2)’inde bakılmamış olduğu saptandı.

Olgularımızdan 147 tanesine moleküler test yapılmış olduğu görüldü. Yüz yirmi (%81.6)’si normal, 17 (%11.6)’si PML-RARA pozitif, 5 (%3.4)’i RUNX1-RUNX1T1, 2 (%1.4)’si FLT3-ITD, 1 (%0,7)’i del p53, 1 (%0.7)’i BCR-ABL, 1 (%0.7)’i MLL pozitif bulundu.

Altmış beş yaş üstü grupta indüksiyon tedavisi olarak 19 hastaya düşük yoğunluklu tedavi, 1 hastaya yüksek yoğunluklu tedavi uygulandı; 13 hasta tedavi almayı reddetti. Altmış beş yaş altı grupta ise 95 hastaya yüksek yoğunluklu tedavi, 25 hastaya düşük yoğunluklu tedavi uygulandı; 4 hasta tedavi almayı reddetti.

Remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan 139 hastanın yanıt durumu değerlendirildiğinde; 91 (%65.4) hastada tam yanıt, 28 (%20.1) hastada primer dirençli hastalık saptandı. Yirmi (%14.3) hasta ise tedavi sırasında kaybedildiğinden yanıt durumu değerlendirilemedi. Yirmi yedi (%29.6) hastanın relaps olduğu ve relapsların 0-3 ay arasında 2 (%7.4), 3-6 ay arasında 3 (%11.1), 6-12 ay arasında 12 (%44.4) hastada olduğu görüldü.

Ortanca 15 aylık izlem süresi sonunda %67.5 olgunun ex olduğu ve nedenleri incelendiğinde ise %48.1’inin hastalık, %38.6’sının enfeksiyon ve %13.2’sinin de diğer nedenli olduğu görüldü.

Hastalarda genel sağkalımı etkileyen risk faktörlerini belirlemek amacıyla tek değişkenli ve çok değişkenli Cox Regresyon analizi yapılmış ve elde edilen bulgular tablo 2’de sunulmuştur.

Tablo 2: Genel sağkalım ile ilişkili faktörlerde tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon analizi.

Yapılan tek değişkenli analizler sonucunda yaş, akut promyelositer lösemi tanılı olma, AML tedavi yanıtı, remisyon indüksiyon tedavi yanıtı, intrakranial kanama, sepsis, başvuru sırasında 50000-100000/μL lökositoz varlığı, C-reaktif protein değerleri OS ile ilişkili bulundu. Tek değişkenli analizler sonucunda p <0.1 çıkan değişkenler çok değişkenli modele dahil edildi. Buna göre, AML tedavisinde tam yanıt elde edilememesinin (HR: 2.988; %95 CI: 1.622-5.505; p <0.001), remisyon indüksiyon tedavisinde tam yanıt elde edilememesinin (HR: 2.675; %95 CI: 1.552-4.613; p <0.001), intrakranial kanama varlığının (HR: 4.44; %95 CI: 1.794-10.987; p=0.001) ve sepsis durumunun (HR: 3.026; %95 CI: 1.675-5.467; p <0.001) OS’yi olumsuz yönde etkilediği saptandı.

Yüz elli yedi hastada gelişen toplam 340 FEN atağı incelendiğinde atakların %24’ünde etken patojen izole edildi. İzole edilen patojenlerin %70’ini gram-negatif bakterilerin, %27’sini gram-pozitif bakterilerin ve %2’sini fungal patojenlerin oluşturduğu saptandı. En sık bakteriyel etken olarak gram-negatif etkenlerden K.Pneumonia, gram-poziflerden ise Koagülaz-negatif Stafilokok izole edildi. İdrar kültüründe %77.1 üreme saptanmazken, %22.9’unda üreme tespit edildi ve en sık bakteriyel etken olarak genişlemiş spektrumlu betalaktamaz üreten E.coli izole edildi. Klinik olarak tanımlanmış enfeksiyonlar arasında ise %48.2 pnömoni, %13.9 perianal infeksiyon, %5.3 tromboflebit, %3.5 katater enfeksiyonu ve %29.1 diğer enfeksiyonlar saptandı.

Tüm hastalar değerlendirildiğinde ortalama PFS ve OS süresi sırasıyla 64.9 (%95 GA: 55.3-74.6) ve 35.6 (%95 GA: 28.2-43.1) aydı. 1, 3, 5 yıllık PFS ve OS oranları sırasıyla; %80.2, %66.1 %60.1 ve %54.1, %29.8, %23.9 olarak bulundu (Şekil 1, 2).

Şekil 1: Progresyonsuz sağkalım oranları.

Şekil 2: Genel sağkalım oranları.

AML için ulusal bir veritaban sistemimiz bulunmadığından dolayı AML ile ilgili toplanan bilgiler, erişkinlerde en sık görülen bu akut lösemi tipini anlamak ve geliştirmek için bize yol göstermektedir. Benzer ulusal çalışmaların olmamasına dayanarak, morbidite ve mortalitenin önlenebileceği durumları belirlemek için retrospektif çalışmaların doğasında var olan sınırlamalara rağmen yıllar içinde kaydedilen verileri toplamaya çalıştık.

Türkiye’de kan grubu dağılımına baktığımızda A Rh pozitif %37, 0 Rh pozitif %30, B Rh pozitif %14, A Rh negatif %7, AB Rh pozitif %5, 0 Rh negatif %4, B Rh negatif %2, AB Rh negatif %1 bulunmuştur. Yapılan ikili karşılaştırmalar sonucunda; de novo AML grubunda B Rh pozitif ile 0 Rh pozitif ve sekonder AML grubunda A Rh pozitif ile 0 Rh negatif hasta oranı daha yüksekti. Bu bulgu istatistiksel olarak anlamlı gözükmesine rağmen sekonder AML’deki örneklem yetersizliğinden dolayı bulunan p-değeri güvenilir bulunmamıştır ve bu konuda literatürde henüz veri olmadığından daha fazla araştırma yapılması gerektiği düşünülmüştür.

Sitogenetik ve moleküler analiz, AML hastalarının değerlendirilmesinin önemli bir parçasıdır. AML hastaları genetik özelliklerine göre alt gruplara ve risk gruplarına ayrılmakta; verilen tedavi buna göre şekillenmektedir. AML hastalarında sitogenetik ve moleküler değerlendirme en değerli prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. AML hastalarında FLT3-ITD prevelansı %20 ile %30 arasında bir insidans göstermektedir¹³. Çalışmamızda FLT3-ITD gen ekspresyonu literatüre göre daha düşük bulunmuştur. Bu oranın düşük bulunmasının toplumumuzda görülme sıklığının düşük olduğu yorumunu getirmediğini düşünmekteyiz. Çalışmamızdaki olgu sayısının azlığı ve tek merkezli bir çalışma olması nedeniyle bu mutasyon sıklığı ile ilgili bizim ülkemize özgü ek bir çıkarım yapmak olanaklı görülmemiştir.

Çalışmamızda izole edilen patojenlerin %70’ini gram-negatif bakteriler, %27’sini gram-pozitif bakteriler ve %2’sini ise fungal patojenler oluşturmuştur. Literatürden farklı olarak kan kültüründe hem gram negatif etkenler daha sık görülmüştür, hem de en sık izole edilen gram-negatif bakteriyel patojen K.Pneumonia olarak bulunmuştur. Ayrıca klinik olarak da tanımlanmış enfeksiyonlar arasında anogenital enfeksiyon sıklığı çalışmamızda literatüre göre daha yüksek oranda saptanmıştır^14-16. Bulduğumuz bu farklı sonuçların bölgesel iklim değişikliği ve sosyoekonomik gelişmişlik düzeyi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.

Çalışmamızda tüm hastaların 1, 3 ve 5 yıllık PFS ve OS süresi ECOG, SWOG, MDA ve EUROCARE-5 çalışmalarına göre daha uzun bulunmasının nedeninin ise yeni nesil terapötik ve antibiyotik seçeneklerinin gelişmesine, çalışmamızdaki 65 yaş ve altı hasta populasyonunun fazlalığına, sekonder AML oranının düşüklüğüne, iyi-orta prognostik risk faktörü olan hasta oranlarının fazla olmasına bağlanmıştır^17,18.

Sonuç olarak, AML vakalarında tedavi başında risk grubu iyi belirlemeli, hastalara bu doğrultuda uygun tedaviler verilmelidir. Bilinmeyenleri çok olan ve bölgesel olarak klinik, sitogenetik ve sağkalım farklılıklarına sahip olabilen AML’yi anlamak için daha fazla çalışmaya ve ulusal veritabanına ihtiyaç vardır.