Acil servislere (AS) göğüs ağrısı nedeni ile başvuran hastaların önemli bir kısmı akut koroner sendrom (AKS) tanısı almaktadır. ABD’de koroner arter hastalığı (KAH) sebebiyle her yıl 500000 insan hayatını kaybetmektedir ¹. Bu hastaların erken dönemde teşhislerinin konulması tedavilerinin yönlendirilmesi açısından oldukça önemlidir.

Hastalığın teşhisinin erken dönemde konulması ve özellikle trombolitik tedavinin ve girişimsel uygulamaların zamanında yapılmasıyla mortalite ve morbidite olumlu etkilenmekte ve hastalığın takibi esnasında çıkabilecek komplikasyonların kontrol altına alınması daha kolay sağlanmaktadır.

Çalışmalar, AS'lere gelen akut koroner sendromlu hastaların %4-6'sının doğru teşhis konulamaması sonucu acil servislerden yanlışlıkla taburcu edildiğini göstermiştir ².

Dünya Sağlık Örgütü'ne göre AMI'ın teşhisi klinik, EKG değişikliği ve kreatin kinaz-miyokardial band (CK-MB) yüksekliği kriterinden en az ikisinin varlığı ile konulmaktadır ³.

AMI’lı hastalar bazan yukarıdaki kriterlerin farklı varyasyonları ile başvurabilirler. Bu sebeple klinisyen göğüs ağrısı ile gelen hastaların kardiyak markerlerine hem AMI'yı dışlamak hemde teşhis için mutlaka bakmalıdır ^4,5,6.

Hastalığın prognozunu olumlu yönde etkilemesi ve tedavi maliyetini düşürmesi göz önünde tutulursa, AS'lere göğüs ağrısı şikayetiyle gelen hastaların, ayırıcı tanılarının erken dönemde doğru bir şekilde konmasının önemi daha iyi anlaşılacaktır.

Bu çalışmadaki amacımız acil servise gelen AMl’ lü hastaların erken tanısında kullanılan kardiyak markerler olan Troponin T ve Myoglobin'inin halen rutin olarak kullanılan CK-MB ile sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer (PPD) ve negatif prediktif değerleri (NPD) yönünden karşılaştırmaktır. Ayrıca erken dönemde (ilk 6 saat içinde ) kardiyak markerlerin AMI'yı teşhis güçlerini belirlemektir.

Çalışma, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalında yapıldı. Çalışmaya, ağrı başladıktan sonraki ilk iki saat içinde acil servise göğüs ağrısı şikayeti ile başvuran hastalar alındı. CK-MB ve miyoglobin seviyelerini yükselten durumlar (polimiyozit, dermatomiyozit, müsküler distrofiler, kronik böbrek yetmezliği ve kronik hemodiyaliz hastaları, son 24 saat içinde intramüsküler enjeksiyon yapılmış olan hastalar, son 3 gün içinde travma veya iskelet kası hasarı geçirmiş hastalar, hemolitik kan hastalığı olan hastalar ve şok tablosuyla gelen hastalar) çalışma dışı tutuldu. Hastalar AMI olan (çalışma grubu) ve AMI olmayan (kontrol grubu) diye iki gruba ayrıldı. AMI teşhisi Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) kriterlerine göre yapıldı ³. Bu kriterlere uymayan göğüs ağrılı hastalar kontrol grubu olarak alındı. Tüm hastalardan biyokimyasal analiz için 2,3,4,5,6 ve 12. saatlerde kan numuneleri alındı.

CK-MB aktivite ölçümü: Ölçüm için alınan 3 cc lik kan numunesi 15–20 dakika oda ısısında bekletildikten sonra santrifüje edildi. Serumu elde edilen numunelerin Kone Lab. 60 İ otoanalizör ile ölçümü yapıldı. CK-MB için referans aralığı 2U/L - 25 U/L olarak alındı, 25 U/L ve üzerindeki değerler pozitif kabul edildi.

Miyoglobin ölçümü: Her bir ölçüm için heparinize edilmiş tüpe 0,150 ml venöz kan numunesi alındı. Alınan kan numuneleri Cardiac Reader adlı cihazda Cardiac M test kiti ile ölçüldü. Ölçüm Sandwich immuno assay (gold labeling technology) test yöntemi ile yapıldı. Miyoglobin için üst referans sınır 80 ng/ml olarak kabul edildi ve 80 ng/ml nin üzeri değerler pozitif kabul edildi.

Troponin-T ölçümü: Her bir ölçüm için heparinize edilmiş 0,150 ml venöz kan numunesi alındı. Alınan kan numuneleri Cardiac Reader adlı cihazda Cardiac T quantitative kiti ile ölçüldü. Ölçüm Sandwich immuno assay (gold labeling technology) yöntemi ile yapıldı. Troponin T için üst referans sınır 0,1 ng/ml olarak alındı ve 0,1 ng/ml'nin üzeri pozitif kabul edildi.

İstatistiksel analiz: İki grup arasındaki yaş, cinsiyet, EKG değişiklikleri, ağrının süresi, niteliği gibi özellik farklılıklarını belirlemek için student t ve ki-kare testi kullanıldı. P değeri <0.05 ise sonuç istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. AMI'ın teşhisinde kardiyak markerlerin teşhis performansını belirlemek için zamanlara göre markerlerin sensitivitesi, spesifıtesi, PPD ve NPD'si hesaplandı. Tekrarlı ölçümler arasındaki farklılıkların tespiti için Bonferroni düzeltmeli tekrarlı varyans analizi kullanıldı.

Çalışmaya toplam 62 hasta alındı. Hastaların 30'u WHO kriterlerine göre AMI tanısı aldı. Kalan 32 kişi ise AMI tanısı almayan göğüs ağrılı hastalar idi (kontrol grubu). Hastaların 15'i (%24 ) kadın 47'si (%76) erkek idi. AMI tanısı alan hastaların 5’i (%17) kadın 25'i (% 83) erkek idi. Kontrol grubundaki hastaların ise 10'u (%31) kadın 22'si (%69) erkekti. Cinsiyet açısından çalışma grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamadı (p>0.05). Çalışma grubu ile kontrol grubu hastaları arasındaki yaş ortalamalarının farkı da istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). EKG değişiklği yönünden gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık mevcuttu (p<0.05). ST yükselmesi çalışma grubunda 26 hastada (%86,7) tesbit edilirken, kontrol grubunda beş hasta (%15,6) tesbit edildi. Ayrıca çalışma grubunda üç hastada (%10) EKG normal bulundu. Bir hastada (%3,3) ise ST çökmesi tespit edildi. Göğüs ağrısının niteliği yönünden gruplar değerlendirildiğinde çalışma grubunda sıkıştıncı tarzda göğüs ağrısı 27 (%90) hastada tespit edilirken, kontrol grubunda 20 hastada (%62,5) tespit edildi. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.05).

Hastalarda ağrının 2,3,4,5,6 ve 12. saatlerinde eş zamanlı olarak her üç markerin ölçümü yapıldı. Bu ölçüm sonuçları tablo 1'de gösterilmiştir. Ağrının 8. saatinde bir vaka öldü. Bu sebeple 8. saatten sonra vaka sayısı 29'a düştü. İkinci saatte miyoglobin çalışma grubunun 16'ında (%53,3) üst referans sınırın üzerinde pozitif bulunurken, troponin T hiçbir vakada pozitif bulunmadı. CK-MB ise bir vakada (%3,3) pozitif bulundu. Miyoglobin 3. saatte vakaların 26'sında (%87) pozitif iken, troponin T ancak dokuz vakada (%30) pozitif bulundu, CK-MB ise 11 vakada (%36,7) pozitif bulundu. Bu artışlar istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05).

Tablo 1: Çalışma grubunda kardiak markerlerin saatler içindeki değişimler

Miyoglobin altıncı saatte vakaların tamamına pozitif (%100), troponin T 26 vakada (%86,7) pozitif bulundu. CKMB ise vakaların 29'unda (%96,7) pozitif bulundu. Ağrının 8. saatinde troponin T üç vakada (%10), 10. saatte ise bir vakada (%3,4) hala negatif idi. Ağrının 12. saatinde miyoglobin 25 vakada (%86,2) pozitif, dört vakada (%13,8) negatif bulundu. Oysa aynı saatte troponin T ve CK-MB vakaların tamamında (%100) pozitif bulundu. Burada miyoglobin değeri 4 vakada (%13,8) tekrar normal referans aralığına inmiştir. Hem miyoglobin hem de troponin T anstabil anjina tanısı almış iki hastada (%9,5) pozitif bulunmuştur. Kontrol grubunda CK-MB hastaların hiç birisinde yüksek tespit edilmemiştir.

Bonferroni düzeltmeli tekrarlı varyans analizi ile markerlerin zaman aralıklarına göre yükselme miktarları (%95) güvenirlik aralığı ile belirlenmiştir. Bu ölçüme göre 2. saat ile 3. saat arasındaki miyoglobinin artış miktan istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05) (Şekil 1). CK-MB'nin 2. saati ile 3. saati arasındaki artış miktan istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05) (Şekil 2). Troponin T değerinin 2. saati ile 3. saati arasındaki artış anlamlı değilken (p>0.05), 2. saat ile 4. saat arasındaki artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05) (Şekil 3).

Şekil 1: AMI'lı olgularda miyoglobinin saatler içindeki değişimi

Şekil 2: AMI’lı olgularda CK-MB'nin saatler içindeki değişimi

Şekil 3: AMI'lı olgularda Troponin T'nin saatler içindeki değişimi

Ağrının 2. saatinde miyoglobinin sensitivitesi diğer markerlerden anlamlı derecede yüksek (%53) bulunurken troponin T'nin ve CK-MB'nmki sırasıyle %0 ve %3 bulundu.

İkinci saatteki miyoglobinin NPD'si diğerlerinkinden yüksek bulunurken (%68) diğer iki markerin NPD değerleri arasında anlamlı bir fark bulunamadı (troponin T (NPD)=%51, CK-MB (NPD) = 52).

Üçüncü saatteki miyoglobin sensitivitesi %86'ya yükselirken troponin T'nin ve CK-MB'ninki sırasıyle %30 ve %36 bulundu. Aynı saatteki miyoglobinin NPD'si diğer iki markerden yine anlamlı derecede yüksekti (%88). Bunun yanında hem troponin T'nin (%59) hemde CK-MB'nin (%62) NPD'leri 2. saattekine göre biraz daha yüksek bulundu.

Beşinci saatteki miyoglobinin sensitivitesi ve NPD'si %100 bulundu. Aynı saatteki troponinT'nin ve CK-MB'mn sensitiviteleri %76 ve %93 iken NPD'leri %81 ve %94 bulundu.

Altıncı saatteki miyoglobin sensitivitesi ve NPD'si %100 gibi optimal değere ulaşırken troponinT ve CK-MB'nın sensitivitesi sırasıyla %86 ve %96 olarak, NPD’si ise sırasıyla %88 ve %97 olarak tespit edildi.

12. saatteki troponin T ve CK-MB'nın sensitivite ve NPD'si %100 iken miyoglobinin sensitivite ve NPD'si sırasıyle %86 ve %88 lere düştü. Her üç markerin de sensitivite ve NPD'si şekil 4 ve 5’te gösterilmiştir.

Şekil 4: AMI'lı olgularda kardiak markerlerin saatler içindeki hassasiyetlerinin değişimi

Şekil 5: AMI'lı olgularda kardiak markerlerin saatler içindeki negatif prediktif değerlerinin değişimi

Acil serviste AKS'lı hastanın erken dönemde uygun triajı, trombolitik tedavi ve akut perkutan transluminal koroner anjioplasti gibi ileri tedavilerin zamanında yapılabilmesi için oldukça önemlidir ⁷. AMI'da semptomların başlangıcını izleyen ilk altı saat içinde aspirin ve heparinle birlikte kullanılan trombolitik ajanların, hastanedeki mortaliteyi %50’nin üzerinde azalttığı ve uzun süre sağ kalma oranını önemli ölçüde artırdığı bilinmektedir ⁸. Bu nedenle, AKS'lı hastaların uygun triajının ve AMI'ın erken belirlenmesinin önemi daha da artmaktadır.

AMI hastalarının yaklaşık üçte birinde göğüs ağrısı atipik olduğundan ve yarıya yakınının EKG'si de nondiagnostik olduğundan bu hastalarda AMI'ın teşhisi için başka tetkiklere başvurma ihtiyacı doğmaktadır. Geleneksel markerlerle (CK, CK-MB gibi) miyokardial hasarın tespiti veya dışlanması ancak seri ölçümlerle tespit edilebilir. Bu ise zaman kaybettirici bir protokoldür. Bunun için AMI'ı erken dönemde belirleme ve dışlama kabiliyeti yüksek olan troponin ve miyoglobin gibi markerlere ihtiyaç vardır. Yeni geliştirilen bu markerlerin avantajı, spesifitelerinin, erken dönemde sensitivitelerinin ve AMI'ı dışlama kabiliyetlerinin yani NPD'lerinin yüksek olmasıdır. Hastaların acil servisten daha erken taburcu edilerek ve gereksiz yatışı önleyerek hem maliyetin düşürülmesini hem de acil servis hekiminin iş yükünün hafiflemesini sağlarlar ^4,5,6. Bu markerler, AKS’lu hastalarda kardiyak komplikasyonların gelişme riskinin belirlenmesini de sağlarlar. Çünkü çalışmalar bu markerlerin (özellikle troponinlerin) yüksek bulunduğu hastaların uzun ve kısa dönemde kötü prognoza sahip olduklarını göstermiştir ^9,10,11.

Çalışma grubunun 2. saatindeki marker değerlerine bakıldığında miyoglobin 16 (%53,3) hastada pozitif bulunmuşken, CK-MB sadece bir vakada (%3,3) pozitif bulunmuş, troponin T hiçbir vakada pozitif bulunmamıştır. Bu sonuç miyoglobinin AMI ağrısının 2. saatinden itibaren patolojik olarak yükselmeye başladığını yani erken yükselen marker olduğunu gösterir. Bu değer daha önceki çalışmaların sonucu ile uyumludur. Ağrının 6. saatinde miyoglobin bütün vakalarda pozitif (%100) bulunmuş, buna karşılık troponin T 26 vakada (%86,7), CK-MB ise 29 vakada (%97) pozitif bulunmuştur. Bu sonuçlar miyoglobin ve CK-MB'nm erken dönemde AMI'lı hastaların hemen tamamında pozitif olacağını gösterir.

Miyoglobin optimal sensitivite değerine 4. ile 5. saatte (%96-%100) ulaşmaktadır. Seçilmiş, AMI şüphesi olan ve nondiagnostik EKG'si veya atipik göğüs ağrısı olan hastaların eğer 4. ve 5. saatlerdeki miyoglobin değerleri pozitif ise bu hastaların %100'e yakın oranda AMI olduğu kabul edilebilir. Bu kesin değere CK-MB 6. saatten sonra ulaşabilirken troponin T ise ancak 12. saatte ulaşabilmektedir. Yani hem CK-MB hem de troponin T AMI'lı vakaların %100'nü geç dönemde tespit edebilmektedir. Markerlerin AMI teşhisini dışlama kaabiliyetleri incelendiğinde, miyoglobinin NPD'inin %100 yakın olduğu zaman dilimi yine 4. ve 5. saattir. CK-MB'nın AMI'ı %100'e yakın NPD'si 6. saat ve ondan sonraki zamanda olmaktadır. Troponin T'ninki ise ancak 10 ile 12. saatlerde olmaktadır. Bu sebeple ağrının ilk 6 saati için bu iki marker değerlerine güvenilerek hastaların AMI olmadığına karar verilmemeli ve miyoglobin ölçümü ile bu durum desteklenmelidir.

Ağrının 12. saatinde son troponin t ve CK-MB’nin sensitivitesi ve NPD'si %100 iken miyoglobinin sensitivitesi ve NPD’si %86 ve %88 olarak daha düşük bulunmuştur. Bu sonuçlar da yine literatürle uyumlu idi ¹². Sebebi ise miyoglobinin kanda yarılanma süresinin diğer markerlerden daha kısa olmasıdır. Dolayısı ile ağrının 12. saatinden sonra acil servise başvuran AMI şüpheli hastaların miyoglobin değerlerinin normal ölçülmesine güvenilmemeli ve diğer markerlerle sonuç desteklenmelidir.

Miyoglobinin en sensitif marker olduğu halde miyokarda spesifıtesinin düşük olması bir dezavantaj oluşturur. Bu sebeple seçilmemiş hasta gruplarında yanlış pozitif sonucu teşhiste karışıklığa neden olacaktır ¹². Bu durumda Troponin T gibi kardiyak spesifitesi yüksek olan markere ihtiyaç duyulabilir ^13,14,15.

Mair ve arkadaşlarının 72 AMI’lı hasta üzerinde yaptığı bir çalışmada ağrının 3. saatindeki miyoglobin sensitivitesi %50 iken bu değer troponin için %40, CK-MB için %20 bulunmuştur ¹⁶. Sonuçlar bizim çalışmamızla uyumlu idi. Bu çalışmada miyoglobinin AMI için erken dönemde en sensitif marker olduğu, troponin T' nin ise erken dönemde sensitif olduğu ve spesifitesinin ise mükemmel olduğu bildirilmiştir ¹⁶.

Yine Winter ve arkadaşlarının 309 hasta ile yapmış olduğu başka bir çalışmada 162 hasta AMI tanısı almıştır ¹⁷. Çalışmada miyoglobinin üst referans sınır değerlerinin normal sağlıklı insanlardan yapılan ölçümlerle 50–110 ng/ml arasında olduğu bulunmuştur ¹⁷. Üst referans sınır değeri 80 ng/ml alındığında; 3. saatteki miyoglobinin sensitivitesi % 67, 4. saatteki % 81 ve 5. saatteki % 88 bulunmuştur. Bu sonuçlar bizim sonuçlarımızdan biraz daha düşüktür. Bu çalışmada miyoglobinin ilk 5. saatte en yüksek teşhis imkanını sağladığı ve diğer markerler ile kombine olarak kullanıldığında erken dönemde AMI'lı hastaların triajında faydalı olabileceği bildirilmiştir ¹⁷.

Plebani ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada erken dönemde miyoglobinin sensitivitesi %92, spesifıtesi %55 olarak bulunmuştur ¹⁸. Bu çalışma seçilmemiş hasta gruplarında yapılmıştır. Miyoglobinin erken dönem spesifitesindeki düşüklüğün sebebi bu markerin iskelet kası injürilerinde, nöromuskuler bozukluklarda, renal yetmezliklerde, İM enjeksiyon durumlarında, yorucu eksersizlerden sonra değişik ilaç ve toxin alımı sonrası da kanda yükselmesi sebebiyle açıklanabilir. Bu durum miyoglobin için bir dezavantajdır. Miyoglobin için yeni geliştirilecek stratejiler bu dezavantajı ortadan kaldırabilir. Bu dezavantajı önleyecek bir strateji troponin T veya troponin I gibi kardiyak spesifik markerlerin miyoglobinle beraber seri ölçümlerinin kullanılması olabilir. ^18,19.

Sonuç olarak; Çalışmamızda Miyoglobin seçilmiş hastalarda AMI’ın en erken yükselen, ilk 6. saatte en duyarlı ve NPD'si en yüksek markeri olarak bulundu. Troponin T ise geç yükselen marker olarak bulundu. Bu özelliği ile miyoglobin, göğüs ağrısı şikayeti ile acil servise başvuran hastalardan AMI’ı güvenle dışlayarak hastaların zamanında yönlendirilip tedavilerinin başlanmasına imkan sağlar. Troponin T ve CKMB'nin 3. ve 4. saatteki negatif değerleri AMI’ı dışlatmamaktadır. Hastalar en az 6 saat kadar gözlemde takibe alınmalıdır. Ancak normal hasta popülasyonları için AMI'ın erken dışlanmasında CK-MB’ye ilaveten miyoglobin ve kardiyak spesifıtesi oldukça yüksek olan Troponin T'nin de beraber kullanılması uygun bir diyagnostik strateji olabilir.