Kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme (MRG), meme lezyonlarının tanısında ve yönetiminde kullanılan temel modalitelerden birisidir. Teknik gelişmeler ve klinik çalışmalar ile geçen 25 yıllık süre içerisinde meme kanseri tespitinde en hassas metot olduğu, duktal karsinoma insitu (DKIS) saptanmasında da mamografiden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir ^1,2. Bu nedenle yüksek riskli kadınlarda tarama amaçlı yıllık kulanım, American College of Radiology tarafından önerilmektedir ³. Ancak kontrastlı MRG’nin yüksek sensitivitesi yanında düşük spesifisitesi ve yüksek maliyeti, tarama amaçlı kullanımına yönelik endişeleri de gündeme getirmektedir ^4,5. Bununla birlikte Gadolinyum’un yıllık kullanımına bağlı uzun dönemde ortaya çıkabilecek yan etkileri de bilinmemektedir ⁶. Bu sebeple kontrastsız meme MRG sekanslarının tanıda etkinliğinin önemi daha da artmaktadır.

Meme MRG’de, kontrastsız sekanslardan lezyon ile ilgili morfolojik değerlendirme yapılabilmekte, intensite ölçümü ve Difüzyon ağırlıklı görüntülerden (DAG) de apparent diffusion coefficient (ADC) değeri elde edilebilmektedir. Son yıllarda meme kanserinde tanısal işaretler bakımdan kontrastsız, özellikle de T2 ağırlıklı (T2A) sekanslar dikkati çekmektedir ⁷. Ayrıca DAG’de kantitatif bilgi veren ADC’nin, malign ve benign lezyon ayrımında kullanılması önerilmektedir ⁸. DAG ile hücredeki su moleküllerinin difüzyonu hakkında bilgi alınabilmekte, hücre bütünlüğü bozulduğunda veya hücre sayısı artığında su moleküllerinin difüzyonu kısıtlanmakta ve bu durum intensite artışı şeklinde ortaya çıkmaktadır ⁹. DAG’de su difüzyonu ADC değeri ile kantitatif olarak ölçülebilmektedir. Meme kanserleri de artmış hücre sayısına bağlı olarak, difüzyon kısıtlanması ve düşük ADC değeri göstermektedir ¹⁰ .

Günümüze kadar kontrastsız meme MRG’nin, tarama amaçlı veya malign ve benign lezyon ayrımında kullanılması ile ilgili az sayıda çalışma yapıldığı dikkati çekmektedir ^11,12. Çalışmamızda malign ve benign lezyonların kontrastsız T1 ağırlıklı görüntüleme (T1AG) ile yapısal, yağ baskılı T1 AG, Turbo inversion recovery magnitude (TRIM) T2AG ve DAG ile de kantitatif özelliklerini inceledik. Bu sekansların malign ve benign lezyon ayrımında ve malinite tahmininde etkinliklerini araştırıp, karşılaştırmak istedik.

Bölümümüzde ultrasonografi ve/veya mamografi incelemesi yapıldıktan sonra kitle tespit edilen ve biyopsi önerilen, kontrastlı meme MRG’si yapılan ve trucut biyopsi ile ispatlanan, malign veya benign meme kitlesine sahip 96 kadın hasta çalışmaya dahil edildi. MRG öncesi biyopsi veya operasyon geçirmiş, radyoterapi veya neoadjuvan kemoterapi almış hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Bu retrospektif çalışma için Necmettin Erbakan üniversitesinden etik kurul onayı alındı ve lokal kurumsal komite izni elde edildi.

İmaj protokolü
Tüm incelemeler, 45-mT/m gradientlerle donatılmış 1.5 Tesla MRG (Magnetom Aera ;Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) cihazı ile 16 kanallı bilateral dedike meme koili kullanılarak hasta pron pozisyonda iken elde edildi. İmaj protokolü, bilateral, sırasıyla koronal flash2d-grappa (TR/TE: 160/4.5msn, matriks: 352x384, kesit kalınlığı: 3mm, FOV: 180-500mm) ve aksiyal turbo spin eko (TR/TE: 417/11 msn, matriks: 352x384, kesit kalınlığı: 3mm, FOV: 280-300mm) T1A sekanslar ile başladı. Sonra T2A TIRM (TR/TE: 2770/66 msn, matriks: 352x384, inversiyon zamanı: 150 msn, flip açısı: 150 derece, uzaysal çözünürlük:

0.7x 0.7x2 mm, acquisition zamanı: 3 dakika 26 saniye) ve aksiyal ekoplanar sekans kullanılarak DAG (TR/TE:6200/88, uzasysal çözünürlük: 2.7x2.7x4 mm, kesit kalınlığı: 3mm, FOV: 258-300mm, B değerleri 0 ve 800 s/mm2, spektral yağ satürasyonu ve acquisition zamanı: 2 dakika 47 saniye) elde edildi. Devamında önce kontrast madde verilmeden ve sonra da infüzyon pompası aracılığıyla kg başına 0.1 mmol gadolinium çelatları, İV yoldan verilerek 5 kez T1 A gradient eko3D FLASH (Fast low angle shot) sekansı (TR/TE: 4.79/1.70msn, uzaysal rezolüsyon: 0.8x0.8x1.3 mm, kesit kalınlığı: 1.6 mm, FOV: 318-500mm) ile dinamik çalışma uygulandı. Biz çalışmamızda kontrastlı imajların tanısal performansa etkisini değerlendirmedik.

İmaj analizi
Kontrastlı imajların yardımıyla lezyon lokalizasyon doğrulaması yapılarak, 96 meme lezyonunun kontrastsız MRG görüntüleri analiz edildi. İmajların değerlendirilmesi meme görüntüleme konusunda deneyimli tek radyolog tarafından yapıldı. Lezyonlar sırasıyla T1AG, T2AG ve DAG üzerinden değerlendirildi. Değerlendirmede ilk olarak T1AG’den lezyon morfolojisi değerlendirildi. İkinci olarak kontrastlı imajlar kılavuzluğunda ROI kullanarak T1AG ve TIRM T2AG'lerden lezyonun intensitesi ölçüldü. Ardından diğer memede lezyonun simetrik lokalizasyonuna uyan fibroglandüler dokudan (FGD) ölçüm yapıldı ve lezyonun intensitesine oranlandı. Lezyon intensitesinin, FGD intensitesine oranı (L/FGD) 1’in üzerinde ise lezyon hiperintens, 1'in altında ise hipointens kabul edildi. En son olarak da DAG ve ADC haritasından ROI aracılığıyla ADC değerleri elde edildi.

İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizlerde R Software 3.2.2. açık kaynak kodlu istatistik programından yararlanılmıştır. Malign ve benign lezyona sahip hastaların dağılımında Shapiro Wilk ve Kolmogorov-Smirnov normallik testi kullanılmıştır. Malign ve benign lezyonların, ADC değerleri ve T1A ve T2A sekanslardaki L/FGD oran intensitelerinin karşılaştırmasında student-t testi, kategorik değişkenler olan morfoloji ve lezyon intensite durumu için ise ki-kare testi kullanılmıştır. Malign ve benign lezyon ayrımında kullanılacak ADC cut-off değeri, ROC analizi kullanılarak belirlendi. Cut-off değer için duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif belirleyicilik oranı, pozitif ve negatif olabilirlik oranı ve doğruluk değerleri %95 güven düzeyinde hesaplandı. Belirlenen eşik değeri için interaktif nokta grafikleri çizildi. İstatistiksel anlamlılık için p <0,05 değeri kullanıldı.

Histopatolojik açıdan analiz edildiğinde, malign lezyonların 43’ü invaziv duktal karsinom, 2’si de müsinöz karsinomdu. Benign lezyonlar içerisinde granülomatöz mastit çoğunlukta idi (Tablo 1).

Tablo 1: Malign ve benign lezyonların histopatolojileri.

Benign lezyona sahip 51 hastanın yaş ortalaması 41 iken, malign lezyona sahip 45 hastanın yaş ortalaması 51 idi (p <0,001). T1A sekansda, lezyonun benign ya da malign olma durumu ile L/FGD intensite oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmedi (p =0,058). T2A sekansta ise lezyon/FGD oranı, malign lezyonlara oranla benign lezyonlarda daha yüksek olup, istatistiksel olarak anlamlı ilişki mevcuttu (p =0.010). Benign lezyonların intensite oran ortalaması 2.11±1.34 iken, malign lezyonların 1.47±0.98 idi. DAG’de, malign ve benign lezyonlarda ADC değeri belirgin farklı olup, istatistiksel olarak anlamlıydı (p <0,001) (Tablo 2).

Tablo 2: Lezyon natürü ile T1A ve T2AG’de L/FGD intensite oranı ve ADC arasındaki ilişki.

Ortalama ADC değeri malign lezyonlar için 0.98±0.27x10^-3 mm²/sn, benign lezyonlar için 1.24±0.34x10^-3 mm²/sn olarak saptandı. Malign ve benign lezyonları ayırt edebilecek ADC cut- off değeri 1.20x10^-3 mm²/sn olarak belirlendi (Tablo 3).

Tablo 3: Malign ve benign lezyonların ADC cut-off değeri.

Saptanan cut–off değeri için eğri altında kalan alan AUC=0.724 olup, belirgin anlamlıydı (Şekil 1).

Şekil 1: Malign ve benign lezyon ayrımında kullanılan ADC değeri için ROC eğrisi.

Cut-off değerinin duyarlılığı %88.1, özgüllüğü ise %59.5 olarak saptandı. Başka bir deyişle malign lezyonu olan hastaların %88.10’unun (74.40-95.16) ADC değeri 1.20x10^-3 mm²/sn ve altında iken, benign lezyona sahip olanların %59.57’sinin (45.32-72.33) ADC değeri ise 1.20x10^-3 mm²/sn'nin üzerinde idi. ADC cut-off değerinin malign ve benign lezyon ayrımında PPV %66.07’si (53.67-78.47), NPV %84.85’i (72.62-97.08), malign lezyona sahip lezyonların cut-off değerinin 1.204’ün altında olma olasılığı benign lezyonlardan 2.179 (1.513-3.137) kat daha fazla iken, malign bir lezyonun ADC değerinin 1.204’ün üzerinde olması olasılığı, benign lezyondan 0.199 (0.084-0.470) kat daha fazla idi. ADC cut-off değerinin malign ve benign lezyonları doğru saptama oranı %73.03 (63.81-82.28) olarak tespit edildi ( Tablo 4).

Tablo 4: Lezyon natürünün değerlendirilmesinde ADC değerinin tanısal özellikleri.

Cut-off değerinin malign lezyonları belirlemek için daha kullanışlı olduğu grafikte de görülmektedir (Şekil 2).

Şekil 2: ADC cut-off değerine göre lezyon dağılımını gösteren interaktif nokta grafiği.

T1AG’lerde lezyonun malign ve benign olma durumu ile şekil ve sınıra ait morfolojik özellikler arasında anlamlı ilişki tespit edilirken, hipo ya da hiperintens olma özeliği bakımından anlamlı ilişki saptanmamıştır. Oval şekilli lezyonların %89.5’i benign, %10.5’i ise malign patolojiye sahip iken, yuvarlak şekilli lezyonların %43.8’i benign, %56.3’ü malign patolojiye sahipti. İrregüler şekle sahip lezyonların %43.3’ü benign, %56.7’si ise malign idi (p =0,002). Düzgün sınırlı lezyonların %88.9’u benign iken, düzensiz sınırlı lezyonların %38’i benign patolojiye sahipti (p <0,001) ( Tablo 5) (Şekil 3, 4).

Tablo 5: Lezyon natürü ile intensite ve morfolojik özellikler arasındaki ilişki.

Şekil 3: Sol memede invaziv duktal karsinom saptanan 47 yaşında kadın hastanın meme MRG’si. A. Aksiyel kontrastsız T1AG’de meme başında çekintiye neden olan FGD ile izointens yapıda spiküle konturlu kitle. B. Aksiyel TIRM T2AG’de santrali periferine göre hipointens özellikte aynı lezyon. C. Aksiyel yağ baskılı kontrastsız T1AG’de meme başında çekintiye neden olan FGD ile aynı intensitede spiküle konturlu kitle. D. Kontrastlı subtraction T1AG’de kontrastsız T1AG ile benzer morfolojiye sahip yoğun kontrastlanan kitle. E. ADC haritalamada ortalama 0,8x10¯³ değerine sahip aynı kitle lezyonu. F. Aksiyel DAG’de (b= 800 s/mm²) yüksel sinyal intensitesinde izlenmekte.

Şekil 4: Sol memesinde granülomatöz mastit gelişen 38 yaşında kadın hastanın meme MRG’si. A. Koronal kontrastsız T1AG’de sol meme alt iç kadranda ciltte kalınlaşma ve parankimde kabalaşma. B. Aksiyel TIRM T2AG’de ciltte ve parankimde yoğun ödeme sekonder intensite artışı. C. Aksiyel yağ baskılı kontrastsız T1AG’de ciltte kalınlaşma, parankimde kabalaşma ve distorsiyon. D. Kontrastlı subtraction T1AG’de nodüler kontrastlanmaların eşlik ettiği bölgesel kontrastlanma artışı. E. Ortalama ADC değeri lezyon alanında yüksek izlenmekte (1,8x10¯³). F. Aksiyel DAG’de (b= 800 s/mm²) yüksel sinyal intensitesi sergileyen lezyon alanı.

Kanser tespitinde yüksek sensitiviteye sahip kontrastlı meme MRG ile lezyonun hem morfolojik hem de kinetik özellikleri değerlendirilebilmektedir ¹. Ayrıca kontrast madde kullanılmadan da kontrastsız sekanslar ile morfolojik değerlendirme yapılabilmekte ve lezyondan intensite ölçümü ve ADC değerleri elde edilebilmektedir ^14,15. Bu bilgiler ışığında kontrast madde kullanımı kontrendike olan hastalarda, kontrastsız sekansların benign ve malign lezyon ayrımındaki etkinliğini bilmek ve değerlendirmek daha da önemli hale gelmektedir.

Kontrastsız sekanslar ile malign ve benign lezyonların özelliklerini değerlendiren çalışmamızda, DAG’de ADC değerini ve T2A TIRM sekansında da L/FGD intensite oranını lezyon ayrımında anlamlı bulduk. Bu kantitatif değerlerin yanı sıra morfolojik özelikleri değerlendirmenin de malign ve benign lezyon ayrımında anlamlı olduğunu tespit ettik. Kontrastlı MR sekansları ile değerlendirdiğimiz lezyon morfolojik özelliklerini, kontrastsız sekanslarda da lezyon tanımlamada ve kategorize etmede kullanmanın doğru tanıya belirli ölçüde katkı sağlayabileceğini düşünüyoruz.

Meme kanseri tespitinde kontrastsız meme MRG’nin tanısal performansını araştıran, Rubina ve arkadaşlarının yaptığı çift okuyuculu çalışmada; kontrastsız T1, T2 ve DAG imajların meme kanserini tespit etmede sensitivitesi %76-78, spesifisitesi de %90 olarak tespit edilmiştir. T1A gradient eko görüntülemenin tek başına kullanımında bile %92 oranında spesifisite ve %79 oranında pozitif tahmin değeri olduğunu belirtilmiştir. Dahası meme kanseri dışlanmasında güvenilir bir sekans olduğu da iddia edilmiştir ¹⁴. Yaptığımız çalışmada da malign ve benign lezyon ayrımında, T1AG'nin morfoloji değerlendiriminde anlamlı, L/FGD intensite oranının da ise anlamlı etkisi olmadığı tespit edildi. Malign ve benign lezyonların morfolojik özellikleri kontrast madde kulanılmadan da tespit edilebiliyordu. İntesite oran değerlendiriminde anlamlı etkisinin olmaması, benign lezyonlarımızın çoğunun granülomatöz mastit (GM) olmasından kaynaklanıyor olabilir. Bilindiği gibi memenin inflamatuar hastalığı olan GM'de, memede yoğun ödem gözlenmekte, bu durumun sonucu olarak da T2AG de yüksek sinyal intensitesi izlenmektedir ¹⁶. Bizde T2AG'de L/FGD intensite oranını malign lezyonlara oranla, benign lezyonlarda daha yüksek tespit ettik.

Yapılan önceki çalışmalarda T2AG ve DAG kombinasyonunun, meme kanserinde iyi tanısal performans sağladığı belirtilmiştir ¹¹. Bu durum T2A STIR (short tau inversion recovery) sekansında uzun T1 ve T2 ye sahip dokuların parlak görülerek, tümör saptanmasını kolaylaştırması ile ilişkili olabilir ^17,18. STIR sekansı ile yapılan başka bir çalışmada lezyondaki fibrozis miktarı ile lezyon intensitesi ve ADC değeri arasında ilişki olduğu belirtilmektedir. Başka bir deyişle malign lezyonlarda sertlik derecesi ile stromal fibrozis ilişkili olduğu için, STIR imaj ve DAG de yüksek sinyalin, ayırıcı tanıda yararlı olacağı ifade edilmektedir ¹⁵. Çalışmamızda kullandığımız TIRM T2A sekansında L/FGD intensite oranı, malign lezyonlarda benign lezyonlardan daha düşük çıktı. Bu durum, yukarıdaki çalışma ile uyumlu olarak malign lezyonlardaki fibrozis derecesi ile ilişkili olabilir. İlaveten malign lezyonların da komşu parankimde ödeme neden olması ve T2AG’de de lezyon fark edilebilirliğini artırması, lezyon tespiti ve tahmininde T2A sekansın önemini daha da artırmaktadır.

Meme kanseri, DAG’de yüksek sinyal intensitesi göstermekte ve bu özelliği kolay tanınmasını sağlamaktadır ⁸. Bilindiği gibi yüksek greydli meme kanserlerinde hücresel yoğunluk oldukça fazladır. Hücresel yoğunluğu yansıtan ADC değeri de lezyon natürünün değerlendirilmesinde kullanılmaktadır ¹⁵. Hatta neoadjuvan kemoterapinin etkisini değerlendirmede DAG’nin kontrastlı MRG’den üstün olduğu belirtilmektedir ¹⁹. Satake ve ark. ²⁰, BI-RADS 4 ve 5 lezyonlarda malinite tahmininde DAG’nin rolünü değerlendiren çalışmalarında, ADC değeri BI-RADS 5 lezyonlar için anlamlı bulunurken, BIRADS 4 lezyonlar için özellikle de intraduktal papillomlar için anlamlı bulunmamıştır. Çalışmamız da, malign ve benign lezyon ayrımında en duyarlı sekansın DAG olduğunu tespit ettik. Malign lezyonlarda tespit ettiğimiz 0.98±0.27x10-³ mm²/sn ortalama ADC değeri, önceki çalışmalarda tespit edilen 0.87±0.23 ve 1.22±0.31x10^-3 mm²/sn ortalama ADC değer aralığı ile uyumlu bulundu ^21,22. Malign ve benign lezyon ayrımı için 1.20x10^-3 mm² /sn olarak bulduğumuz ADC cut-off değeri de, önceki çalışmalarda bulunmuş 1.1-1.60x10^-3 mm²/sn değer aralığı ile uyumlu idi ^21-23. Bulduğumuz ADC cut-off değerinin tanısal doğruluğu %73 olup, özellikle malign lezyonları belirlemede daha yararlı olduğunu tespit ettik. Ancak DAG’nin düşük uzaysal çözünürlüğü, DCİS’te düşük sensitivite göstermesi, intraduktal papillom gibi benign lezyonlarda düşük ADC değerleri sergilemesi gibi kısıtlamalarının da olduğu akılda tutulmalıdır ^8,10,15. Ayrıca 1 cm’den küçük lezyonları tek başına DAG ile saptamak ve doğru ADC değeri ölçmek çok zor olduğu için dinamik MRG ile beraber değerlendirmek önemlidir. DAG’de düşük b değerleri yüksek ADC değerlerine neden olduğu için uygun b değeri seçimi önemlidir ²⁴. Pereira ve ark. ²¹ yaptığı malign lezyonlarda b değeri ve ADC arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalarında, malinite tahmininde 750 mm2/sn b değerinin, daha düşük b değerlerinden daha duyarlı olduğu belirtilmektedir. Bizim uyguladığımız b değeri de 800 mm2/sn olup, idealdi.

Çalışmamızın kısıtlamaları mevcuttu. Birincisi, malign ve benign lezyon sayımız yetersizdi, ancak istatistiksel olarak analiz yapmaya izin verdi. İkincisi, çalışmamızda kontrastsız sekansların malign kitle tespit edebilme özelliğini değil de, malign ve benign kitlelerin kontrastsız sekanslarda sergiledikleri özellikleri inceleyip, benign ve malign lezyon ayrımında efektif olup olmayacaklarını araştırdık. Dolayısıyla kanser saptama oranını hesap edemedik.

Sonuç olarak, DAG, malign ve benign lezyon ayrımında ve malign lezyonların tespitinde kantitatif değerlendirme yapabileceğimiz en önemli yardımcı kontrastsız görüntülemedir. T1AG ile lezyon morfolojisinin değerlendirilmesi, malinite tahmininde yol göstericidir.