Stafilokokların neden olduğu infeksiyonlarda en önemli sorun antimikrobik dirençtir. Yaygın ve uygun olmayan antibiyotik kullanımı kadar infeksiyonun kronikleşme ve tekrar edebilme özelliğinden dolayı minör stafilokoksik infeksiyonlarda dahi problemlere neden olup uzun süreli antibiyotik tedavisi gerektirebilir ¹. Stafilokoklar antibiyotiklere hızla direnç geliştirebilirler. Beta-laktamazlarla gelişen penisilin direnci, 1950'li yıllarda ortaya çıkmış ve bu direnci makrolid, tetrasiklin ve aminoglikozit grubu antibiyotik dirençleri izlemiştir. 1961 yılında ilk kez İngiltere'de metisilin dirençli S.aureus (MRSA) tanımlanmış ve bunu Avrupa' dan pek çok benzer bildiri takip etmiştir. Ülkeden ülkeye değişmekle birlikte bu oranın %40-50 arasında olduğu bildirilmektedir ^2-6. Beta-laktamaz ile hidrolize olmayan beta-laktam antibiyotiklere karşı olan direnç, metisilin direnci olarak tanımlanır. Bu suşlar aynı zamanda eritromisin, klindamisin, tetrasiklin ve aminoglikozidler gibi birçok antibiyotiğe karşı da direnç gösterebilir. Metisilin direncili stafilokoklar; kromozomal bir gen olan mecA geni tarafından kodlanan, değişikliğe uğramış bir penisilin bağlayan protein (PBP) aracılığı ile oluşur. S.aureus suşlarında beş farklı PBP bulunurken MRSA'larda bunlara ek olarak PBP2a denilen farklı bir PBP sentezlenmektedir. PBP2a, diğer PBP'lerden farklı olarak beta-laktam yapısındaki antibiyotiklere karşı düşük affinite gösterir; beta-laktam ajanlara bağlanma olmaz veya düşük oranda bağlanma olur. Bu yeni tip proteini üreten bakteriler, beta-laktam antibiyotik varlığında da peptidoglikan sentezini sürdürebilirler ^7-10. 1980 yılında siprofloksasinin kullanıma girmesi ile kinolonlar, üriner sistem infeksiyonları dışında da kullanılmaya başlanmıştır ¹¹. Moksif-loksasin, siprofloksasin ile karşılaştırıldığında gram pozitif bakterilere karşı artmış etkinlik gösterir ¹². Moksifloksasin, penisilin dirençli ve duyarlı pnömokok suşlarına karşı betalaktam ve makrolit grubu antibiyotiklere göre daha etkilidir ¹³. Moksifloksasin gram-negatif mikroorganizmalardan Acinetobacter spp. Cit-robacler freundii, Enterobacter spp.,Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Yersinia enterocolitica, Salmonella spp.ve Shi-gella spp. ye karşı siprofloksasine benzer etki gösterir. Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis'e ise gerek yeni kinolonlara gerek siprofloksasinlere göre daha etkilidir¹⁴.

Çalışmamızın amacı stafilokoklara karşı artan antimikrobik direncine karşı moxifloksasin etkinliğinin araştırılmasıdır.

Çalışmamız, 1 Ocak 2003-1 Haziran 2003 tarihleri arasında çeşitli kliniklerde yatan hastalardan laboratuvarımıza gönderilen kan, balgam, idrar ve yara örnekle-rinden izole edilen S. aureus ve KNS suşları çalışmaya alınmasıyla başladı. Kan kültürü için Organon Teknika otomatize kan kültürü sistemi kullanıldı. Üreme sinyali veren şişelerden, %5 koyun kanlı agar ve eosin methylene blue (EMB ) agar besiyerlerine pasajlar yapıldı. İdrar örnekleri %5 koyun kanlı agar ve EMB agara; balgam örnekleri %5 koyun kanlı agar, çikolatamsı agar ve EMB agara; yara örnekleri %5 koyun kanlı agar, çikolatamsı agar ve EMB agara ekim yapılarak 35 °C'de 24 saat inkübe edildi. İnkübasyon sonunda üreyen S. aureus ve KNS suşlarının metisilin direnci 1 μg oxasilin içeren disk (OXOİD) kullanılarak National Committee for Clinical Laboratory Standarts (NCCLS) önerileri doğrultusunda değerlendirildi¹⁵. Mikrodilüsyon yönteminde örnekler 35 °C’de 18-24 saat inkübe edildi. Bu sürenin sonunda plaklar çıplak gözle, gün ışığında ve duyarlılıkları NCCLS önerileri doğrultusunda değerlendirildi¹⁵.Çalışmamız için Fırat Üniversitesi Etik Kurulundan onay ( Karar no: 26.12.2002/11-2 ) alındı. Çalışmamız Helsinki Deklerasyonu Prensipleri’ne uygun olarak yapılmıştır.

Hastanemiz çeşitli kliniklerinde yatan hastalardan gön-derilen kan, balgam, idrar ve yara örneklerinden izole edilen 160 S. aureus ve 40 KNS suşu çalışmaya alındı. S. aureus suşlarının 92'si (%57.5) MRSA, 68'i (%32.5) metisiline duyarlı (MSSA); Kuagülaz negatif suşların ise 24'ü (%60) metisiline dirençli (MRKNS), 16'sı (%40) metisiline duyarlı (MSKNS) olarak saptandı. Örnek türüne göre S.aureus ve KNS'suşlarının metisilin rezistans ve duyarlılıkları tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: S.aureus ve KNS suşlarının metisilin rezistans ve duyarlılıklarına göre dağılımı.

Yüzaltmış S aureus suşunun 132'si( %82.5) moksifloksasine duyarlı olarak,40 KNS suşunun 33'ü(%83) moksifloksasin duyarlılığı olarak saptandı. Metisilin direncine göre S. aureus ve KNS suşlarının moksifloksasin duyarlılıkları tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2: Metisilin Dirençli (MR) ve Duyarlı (MS) Stafilokokların disk difüzyon yöntemiyle moksifloksasine direnç ve duyarlılık durumları.

Metisiline duyarlı S.aureus 68 suşun 57'si (%83.3) moksifloksasine duyarlı bulunurken, Metisiline dirençli S.aureus 92 suşun75'i (%81.5) moksifloksasine duyarlı bulundu. Metisiline duyarlı KNS 16 suşun 14'ü (%87.5) moksifloksasine duyarlı bulunurken, Metisiline dirençli KNS 24 suşun 19'u (%79.9) moksifloksasine duyarlı bulundu.

İzole edilen suşların moksifloksasin için MIC değerleri, 92 MRSA suşunun 80'ni (%86.9) Moksifloksasin İçin MIC değeri ≤ 1 μg/ml 'nin altında yani duyarlı olarak saptandı. MRKNS suşarının Moksifloksasin için MIC değerleri şekil 1’de gösterilmiştir.

Şekil 1: MRKNS şuslarının moksifloksasin MIC değerlerine göre dağılımı.

Altmışsekiz MSSA suşundan 66(%97) sının Moksifloksasin için MIC değeri 'nin ≤ 1 μg/ml altında yani duyarlı olarak saptandı. MSSA suşlarının Moksifloksasin için MIC değerleri şekil 2’de gösterilmiştir.

Şekil 2: MSSA suşlarının moksifloksasin MIC değerlerine göre dağılımı.

Yirmidört MRKNS suşundan 20 (%83,3)sinin moksifloksasin için MIC değeri ≤ 1 μg/ml 'nin altında yani duyarlı olarak saptandı. MRKNS suşlarının moksifloksasin için MIC değerleri şekil 3’de gösterilmiştir.

Şekil 3: MRKNS suşlarının moksifloksasin MIC değerlerine göre dağılımı.

Onaltı MSKNS suşundan 15’i (%93,7) moksifloksasin için değeri ≤ 1 μg/ml değeri 'nin altında yani duyarlı olarak saptandı. MSKNS suşlarının moksifloksasin için MIC değerleri şekil 4’te gösterilmiştir.

Şekil 4: MRKNS suşlarının moksifloksasin MIC değerlerine göre dağılımı.

Suşların MIC50 ve MIC90 değerleri tablo 3’te sunulmuştur.

Tablo 3: Suşların moksifloksasin için saptanan MIC50 ve MIC90 değerleri.

Stafilokok infeksiyonları, toplumda ve hastanelerde gittikçe artan sıklıkta karşımıza çıkan infeksiyonlardandır. Özellikle nozokomiyal infeksiyon etkenleri arasında ilk sıralarda yer almaları ve hastanelerde metisilin direncinin yaygınlaşması, tedavide ciddi zorluklara neden olmaktadır.1970’li yıllardan bu yana MRSAsuşlarının diğer birçok antibiyotiğe de direnç geliştirmesi tedevide seçilecek yeni antibiyotiklerin önemini artırmıştır ¹⁶. Stafilokokların in-vitro direnç durumlarının bilinmesi, uygun antimikrobik tedavinin yapılabilmesi için önem taşımaktadır. Direncin belirlenmesi için disk difüzyon testi kolay ve güvenilir olmasıyla tercih edilmektedir. Günümüzde yapılan metisilin direnci küresel sürveyans verileri; ülkeler, bölgeler, hastaneler ve hatta aynı hastanenin servisleri arasında farklılık gösterebileceğini ortaya koymuştur ¹⁷. Doksanlı yıllarda yapılan çalışmalarda İnan M ve arkadaşları ¹⁸ S.aureus'ta metisilin direncini %35.3, Gündeş ve arkadaşları ¹⁹ S.aureus'ta metisilin direncini %60.2 olarak bildirmişlerdir. Voss A. ve arkadaşları tarafından 10 Avrupa ülkesinde bulunan 43 laboratuvarın metisilin direnç oranlarının değerlendirildiği çalışmada; İskandinav ülkelerindeki direnç oranının %1'in altında, İspanya, Fransa ve İtalya'daki oranın ise %30'un üzerinde olduğu bildirilmiştir ²⁰. Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise Güney ve Batı Avrupa ülkelerinde MRSA oranı %32 -%64 arasında izlenirken, Hollanda ve İzlanda’da bu oranın %2’nin altında olduğu bildirilmiştir ¹⁷. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) 2015 yılı raporunda; ortalama MRSA oranlarının azaldığı, 2009 yılından bu yana ilk kez %16.8 olarak en düşük seviyesine ulaştığı bildirilmiştir ¹⁸. Ülkemiz Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Sistemi’nin (UAMDSS) 55 laboratuvarın katılımıyla gerçekleştirdiği sürveyans verilerine göre invaziv S.aureus izolatlarında (kan ve beyin omurilik sıvısı) MRSA oranı; 2011, 2012, 2013, 2014, 2015 ve 2016 yıllarında sırasıyla %31.5, %25, %26.9, %27 ve %23.6 olarak belirlenmiştir ¹⁹. Bizim çalışmamızda MRSA oranını %57,5 olarak tespit ettik. Koagülaz negatif stafilokoklarda metisilin direnç oranını; doksanlı yıllarda Gün ve arkadaşları ²⁰ koagülaz negatif stafilokoklarda metisilin dirençi %44, Günaydın ve arkadaşları ²¹ koagülaz negatif stafilokoklarda metisilin dirençi %37.8 olarak, Refsahl ve arkadaşları ²² koagülaz negatif stafilokoklarda metisilin dirençi %30.5 olarak bildirmişlerdir. Günümüzde yapılan çalışmalarda, Turhanoğlu ve arkadaşları ²³ yara örneklerinde metisilin direncini S. aureus’ta %35,8, KNS’da %71,1 oranlarında tespit etmiş; Çaycı ve arkadaşları ²⁴ S.aureus suşlarının %23,1, KNS suşlarının %58,9 metisiline dirençli olarak tespit etmişlerdir. Bizim çalışmamızda metisilin direnç oranı KNS de %60 olarak tespit edildi. Philip ve arkadaşları ²⁵ moksifloksasin duyarlılığını S.aureus'ta %99, KNS'de %99.6 olarak bildirmişlerdir. Dokutan ve arkadaşları ²⁶ S.aureus suşlarının %34’ünü ve KNS suşlarını %79’unu metisiline dirençli olarak bulmuş; tüm hastalarda moxifloksasin duyarlılığını S. aureus için %88, KNS için %61 olarak tespit etmişlerdir. Çifçi ve arkadaşları ²⁷ KNS pozitif kan kültür örneklerinde yaptıkları çalışmada moxifloksasin duyarlılığını %65 olarak tespit etmişlerdir. Çakmaklıoğulları ve arkadaşları ²⁸ konjiktivitli hastaların %86,9’unda gram pozitif koklar tespit etmiş ve KNS en sık izole edilen bakteri olarak bildirilmiş tüm bakterilerin moksifloksasin duyarlılığını %84,3olarak tespit etmişlerdir. Bizim çalışmamızda moksifloksasin duyarlılığını disk difüzyon yöntemi ile metisiline duyarlı KNS'de %87.5, metisiline dirençli KNS'de %79.9 olarak metisiline duyarlı S.aureus'ta %83.3, metisiline dirençli S.aureus'ta %81.5 olarak saptadık. Blondeau ve arkadaşları ¹⁴ S.aureus için moksifloksasin için MIC90 değerlerini, 0.16 mg/L İle 0.125 mg/L arasında bildirmişlerdir. Speciale ve arkadaşları ²⁹ moksifloksasinin in vitro stafilokoklara ve streptokoklara karşı siprofloksasinden daha etkin olduğunu ve çalışmalarında moksifloksasin MRSA suşlannı 1-2 mg/L ile MRKNS suşlarını ise 0.03-0.5 mg/L ile inhibe ettiğini bildirmişlerdir. Siprofloksasinin MIC değerini ise MRSA suşları için 8-32 mg/L ve MRKNS için ise 0.5-2 mg/L olarak saptamışlardır. Jochen ³⁰. çalışmasında yeni kinolonların MRSA suşlarına karşı gatifloksasinin ve moksifloksasinin etkinliğini siprofloksasinden 4 kat daha fazla olduğunu saptamışlardır. Aynı çalışmada gatifloksasin için MIC değeri 0.03-2 mg/L, moksifloksasin için ise MIC50 değeri 2 mg/L, MIC90 değeri 0.03-4 mg/L olarak bildirilmiştir. Bauernfeind ve arkadaşları ³¹ yaptıkları çalışmalarında siprofloksasin için MSSA suşlannda MIC90 değerini 0.5 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 32 mg/L, klinafloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.06 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 8 mg/L, levofloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.06 mg/L MRSA suşlarında MIC90 değerini 16 mg/L, gatifloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.13 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 16 mg/L ve moksifloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.06 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 4 mg/L olarak saptamışlardır. Zhanel ve arkadaşları ¹² çalışmalarında siprofloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.5-1 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 32-128 mg/L ve KNS suşlarında MIC90 değerini 8 mg/L, levofloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.25 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 16 mg/l ve KNS suşlarında MIC90 değerini 0.5-1 mg/L ve moksifloksasin için MSSA suşlarında MIC90 değerini 0.12 mg/L, MRSA suşlarında MIC90 değerini 2 mg/L ve KNS suşlarında MIC90 değerini 2 mg/L olarak bildirmişlerdir. Biz çalışmamızda; moksifloksasin için MIC90 değerleri MRSA'da 2 μg/ml, MSSA'da 0.5 μg/ml, MRKNS'de 4 μg/ml ve MSKNS'de 0.5 μg/ml olarak MIC50 değerleri MRSA'da 0.5 μg/ml, MSSA'da 0.125 μg/ml , MRKNS'de 0.5 μg/ml, MSKNS'de 0.25 μg/ml olarak saptadık.

Sonuç olarak Moksifloksasin; Gram (+) mikroorganizmalara karşı üstün etkili, Gram (-) mikroorganizmalara karşı devamlı etkili, atipik patojenlere ve anaerob mikroorganizmalara karşı da etkili bir antimikrobiyal ajandır. Moksifloksasin in vitro olarak penisiline, eritromisine ve diğer kinolonlara dirençli suşlarda bile çok etkilidir. Moksifloksasine karşı direnç daha az görüldüğü için diğer kinolonlar arasında iyi bir tercih nedenidir. Moksifloksasinin farmakodinamisi; günde tek doz olarak oral alınabilmesi, yüksek doku penetrasyonu ve ciddi yan etkilerinin olmaması diğer avantajlarıdır. Stafilokok suşlarına karşı Moksifloksasin etkisini hem disk difüzyon yöntemi hem de mikro dilüsyon yöntemi ile diğer çalışmalarla uyumlu olarak yüksek oranda duyarlı saptadık. Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi moksifloksasinin de uygun olarak ve gerektiğinde kullanımı büyük yarar sağlayacaktır.

Çıkar Çatışması
Yazarlar bu makale ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.