Üretra darlığı çeşitli etyolojik sebeplerle idrar kalibrasyonunda azalma, disüri, rezidüel idrar, pelvik ağrı ve tekrarlayan üriner enfeksiyonlar ile karakterize, hayat kalitesini bozan bir kliniktir.

Hastalık etyolojisi yıllar için değişiklik göstermiştir. Geçmişte etyolojide en sık sebep başta N.Gonorree olmak üzere cinsel yolla bulaşan hastalıklarken, günümüzde artan endoskopik girişimlerle beraber iatrojenik sebepler öne çıkmaktadır ¹. Tanımlanmış en sık sebepler arasında iatrojenik girişimler (prostatektomi operasyonu, üretral kataterizasyon, transüretral prostat ya da mesane rezeksiyonu operasyonları, sistoskopi, brakiterapi, hipospadias operasyonu), liken sklerozis, üretrit, üretral tümör, penil fraktür, perineal travma ve pelvik fraktür sayılabilir. İatrojenik nedenler etyolojinin %45,5’inden sorumluyken, %29,9 hastada idiopatik olarak ortaya çıkar. 45 yaş altı genç hasta grubunda en sık sebepler idiopatik, hipospadias cerrahisi ya da pelvik fraktür iken ileri yaş grubunda en sık transüretral rezeksiyonlar ve idiopatik sebeplerle ortaya çıkar ².

Patofizyolojide korpus spongiosum ve komşu üretral dokunun fibrozisi ile üretral lümen kalibrasyonunda daralma sorumlu tutulmaktadır. Subepitelyal inflamasyon ve hemoraji ile başlayan süreç kronik dönemde sklerozis ve fibrozis ile sonuçlanmaktadır ³.

Üretra darlığı tedavisinde direkt görüş altında soğuk bıçak ya da lazer yardımlı internal üretrotomi en sık uygulanan endoskopik prosedürdür ⁴. Başarısız endoskopik girişimler sonrası gelişen nüks hastalarında açık üretroplasti teknikleri önerilir. Nüks oranları endoskopik prosedürler sonrası %23-92 iken açık rekonstruktif cerrahiler sonrası %5-14 kadardır ^4,5.

Literatürde nötrofil lenfosit oranı, trombosit lenfosit oranı ve monosit lenfosit oranı inflamasyon belirteci olarak daha önce kullanılmış ve birçok inflamatuar ve malign hastalıkta anlamlı bulunmuştur ^6-8. Üretra darlığı patofizyolojisinde spongiofibrosis ve inflamasyonun sorumlu olması NLO, TLO ve MLO gibi inflamatuar belirteçlerin hastalık gelişimi ve nüksü değerlendirmede değerli olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda idiopatik üretra darlığı nüksü ile inflamatuar belirteçler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek amaçlanmıştır.

Hastanemiz bilgi yönetim sisteminden 2019-2021 yılları arasında üretra darlığı tanısı ile ameliyat edilen hastalar retrospektif olarak tarandı. Üretra darlığı nedeni ile internal üretrotomi ameliyatı uygulanan 441 hastanın bilgilerine ulaşıldı. Daha önce üretrit geçiren, travmatik üretra yaralanması olan, transüretral prostat ya da mesane rezeksiyonu olan, açık ya da robot yardımlı prostatektomi ameliyatı olan, hipospadias ameliyatı olan, uzun süreli sondalı kalan, temiz aralıklı kataterizasyon yapan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Ayrıca inflama-tuar belirteçleri etkileyebilecek hematolojik problemleri olan, malign hastalıkları olan, kronik karaciğer ya da böbrek hastalıkları olan, kronik antiinflamatuar ilaç kullanımı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. İdiopatik üretra darlığı tanısı alan 40 hasta çalışmaya dahil edildi. Yirmibir hasta nüks üretra darlığı ile gelirken, 19 hastada primer idiopatik üretra darlığı saptandı. Hastaların ameliyat sırasındaki yaşları, üretrografide saptanan darlık uzunlukları, daha önce uygulanan girişim sayıları kaydedildi. Tüm hastaların operasyon öncesi idrar kültürleri temizdi ve aktif üriner enfeksiyon bulguları yoktu. Hastaların preoperatif değerlendirmeleri sırasında alınan tam kan sayımı parametrelerinden nötrofil sayıları, lenfosit sayıları, trombosit sayıları, monosit sayıları kayıt altına alındı. Bu verileri oranlanarak hastaların NLO, TLO ve MLO değerleri elde edildi. Kontrol grubu olarak çalışma kriterlerine uyan ve alt üriner sistem semptomları olmayan 40 sağlıklı çalışmaya dahil edildi. İstatistiksel karşılaştırmalar önce tüm üretra darlığı hastaları ile kontrol grubu arasında yapıldı. Takiben üretra darlığı hastaları primer idiopatik üretra darlığı olanlar ve nüks ile başvuranlar olarak iki gruba ayrıldı. Bu gruplar arasında da inflamatuar belirteçler açısından istatistiksel değerlendirme yapıldı. Yine üretrografide saptanan darlık uzunluğu ve nüks sayısı ile inflamatuar belirteçler arasındaki ilişki de araştırıldı.

Çalışmamız Helsinki Deklarasyon kriterlerine uygun olarak yürütülmüş, dahil edilen hastaların aydınlatılmış onamları alınmıştır. Çalışmamız için hastanemiz etik kurulundan etik uygunluk alınmıştır.

İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz IBM SPSS Satatistics 25 programı kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler için dağılım normalliği One-Sample Kolmogorov-Smirnov Testi ile değerlendirildi. Grupların normal dağılım göstermeyen verileri karşılaştırılırken Mann-Whitney U testi, iki değişken arasındaki ilişki karşılaştırılırken Spearmen Korelasyon Testi kullanıldı. p <0.05 anlamlı kabul edildi.

Toplam 40 hasta ve 40 kontrol grubu çalışmaya dahil edildi. Hasta ve kontrol grupları yaş medyanları sırasıyla 67.50 (19-89) ile 62.50 (40-87) olarak saptandı. Gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p =0.955). NLO, MLO ve TLO medyan değerleri üretra darlığı grubunda sırasıyla 2.43 (1.07-8.84), 0.23 (0.11-0.81), 129.68 (67.87-301.75) iken kontrol grubuna 2.02 (0.56-5.47), 0.2 (0.09-0.43), 109.34 (54.96-236.22) olarak saptandı. Değerler üretra darlığı grubunda istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (sırasıyla; p =0.042, p =0.023, p =0.02) (Tablo 1).

Tablo 1: Üretra darlığı ve kontrol gruplarının klinik ve laboratuvar sonuçları.

Üretra darlığı grubunda 21 hasta nüks ile başvurmuşken 19 hastada primer idiopatik üretra darlığı mevcuttu. Her iki grubun yaş medyanları sırasıyla 65 (30-89) ile 71 (19-81) olarak saptandı ve gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p =0.491). NLO, MLO ve TLO medyan değerleri nüks olanlarda sırasıyla 2.38 (1.07-4.3), 0.2 (0.11-0.42) ve 130.29 (67.87-289.22) iken primer idiopatik üretra darlığı grubunda 2.46 (1.18-8.84), 0.27 (0.15-0.81) ve 129.08 (89.54-301.75) olarak daha yüksek saptandı. Ancak istatistiksel anlamlı fark sadece MLO değerlerinde görüldü (p =0.009) (Tablo 2).

Tablo 2: Primer idiopatik üretra darlığı ve nüks üretra darlığı gruplarının klinik ve laboratuar sonuçları.

Medyan üretral darlık uzunluğu nüks üretra darlığı grubunda 2 (1-5) cm iken primer idiopatik üretra darlığı grubunda 1 (1-3) cm olarak saptandı. Darlık uzunlukları açısından gruplar arasından anlamlı fark yoktu (p =0.636). Yine üretra darlığı grubunda nüks sayısı ile inflamatuar belirteçler arasında da anlamlı ilişki saptanmadı.

Üretra darlığı yönetimi yüksek nüks oranları sebebi ile hem cerrah hem da hasta için sıkıntılı bir süreçtir. Uygulanacak tedavi yönteminin seçimi en önemli basamaktır. Endoskopik müdahaleler nispeten kolay olsa da yüksek nüks oranlarına sahiptir. Açık teknikler uzun dönemde daha iyi sonuçlar sağlasa da ciddi deneyim ve özel enstrümantasyon gerektirir ⁹.

Etyoloji çalışmalarında üretra darlığında en sık sebep %32-79 ile iatrojenik sebeplerdir ². Genç hastalarda hipospadias cerrahisi en önemli iatrojenik nedendir. Hipospadias cerrahisi sonrası üretra darlığı hastaların %2,5-11'inde tanımlanmıştır ¹⁰. İleri yaşta daha çok transüretral rezeksiyon (%2,2-9,8), radikal prostatektomi (%8,4) veya basit prostatektominin (%1,9) önemli bir geç komplikasyonudur ^11-13.

Üretra darlığı etyolojisinde idiyopatik sebepler birçok çalışmada %30 oranlara kadar çıkmaktadır. Bu darlıklar, striktürün ana nedeninin bilinmediği, sıklıkla bulbar bölgede görülen ve genç hastalarda biraz daha fazla görülen darlıklardır. Literatürde etyopatogenez için birkaç mekanizma üzerinde durulmuştur. Çocukluk döneminde atlanmış üretral, genital ya da perineal travmanın gecikmiş bir sonucu olabilir. Literatürde özellikle bulbar bölgede konjenital darlıklar da tanımlanmıştır. Birçok idiyopatik bulbar darlık üretranın ürogenital sinüsten kaynaklanan kısmının ürogenital kıvrımlardan kaynaklanan kısımla birleştiği yerde gelişir. Üretral kanalın bu kısmında olabilecek yetersiz kanalizasyon, büyüme ile semptomatik hale gelebilecek bir darlığa neden olabilir. Özellikle yaşlı erkekler için bir başka mekanizma, idiyopatik darlığa vasküler dolaşım yetersizliği sebebi ile üretral dokulardaki iskeminin sebep olabileceğidir ^2,14. Çalışmamızda hastalar ortalama 61,9 yıl ile nispeten ileri yaş grubundaki hastalardan oluşmaktaydı. Etyopatogenezde her üç mekanizmanın da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir.

İnflamatuar belirteçler ile yapılan ilk çalışmalarda NLO'nun kronik sistemik inflamasyonun bir belirteci olduğu ve birçok kardiyovasküler hastalık, malignite ve kronik inflamatuar hastalıkta prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Takip eden süreçte yapılan diğer çalışmalarda MLO ve TLO gibi değerlerin de kronik inflamatuar süreçle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Çeşitli üroonkolojik vakalarda bu belirteçler değerlendirilmiş ve hem postoperatif cerrahi sınırı hem de progresyonsuz sağkalımı öngörmede etkili bir rolü olduğu gösterilmiştir ^8,15,16. Literatürde berrak hücreli olmayan böbrek tümörlerinde NLO'nun, küratif cerrahiden sonra hastalıksız sağkalım için bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Sonuçta NLO'nun hasta bilgilendirmesi ve hastalık yönetimi için önemli bir belirteç olduğu bildirilmiştir ¹⁷. Benzer şekilde yakın zamanda üretra darlığı hastalarında da bu belirteçler çalışılmış, üretra darlığında nüksü öngörmede faydalı bulunmuştur ¹⁸. Literatürde inflamatuar belirteçler ile üretra darlığı ilişkisini değerlendiren birkaç çalışma olsa da çalışmamız idiopatik üretra darlığı alt grubunu ve bu grupta izlenen nüksü değerlendiren ilk çalışma özelliğini taşımaktadır.

Lümenli organlarda kronik inflamasyon, fibrozise neden olarak stenoz ve obstrüksiyona neden olabilir. Bu hipoteze dayanarak, inflamasyon belirteçleri restenoz ve obstrüksiyon gelişiminde prediktif faktör olarak kullanılabilir. Koroner arter hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, inflamasyon belirteçleri restenoz gelişimi için bağımsız bir prediktif faktör olarak kullanılabileceği sonucuna varılmıştır ¹⁹. Üretra darlığının gelişmesinden muhtemelen fibroblastlar sorumludur; ancak üretra darlığının nedeni, subepitelyal boşluğa üriner ekstravazasyonun artmış inflamasyona ve ardından skar oluşumuna neden olması ile ilgilidir. Bu bilgiyle, birçok yazar üretral prosedürlerden sonra üretra darlığını azaltmak için kolşisin, mitomisin-C, triamsinolon, kortikosteroidler ve antiinflamatuar ilaçları lokal veya sistemik olarak kullanmıştır ²⁰. 2018 yılında yapılan bir çalışmada, internal üretrotomi sonrası altı ay boyunca günde 10 mg tamoksifen alan hastalar kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve tamoksifenin nüks gelişimini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir ²¹. Çalışmamızda idiopatik üretra darlığı hastalarında ortalama NLO, MLO ve TLO değerlerinin sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanması patofizyolojinin inflamatuar süreçle ilişkili olduğunu desteklemektedir.

Üretra darlıklarının tekrarlamasında akut veya kronik inflamasyon-fibrozis-skleroz etkili olabilir. Bazı histolojik çalışmalar bu teoriyi desteklemektedir. Açık üretroplasti yapılan 45 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada stenoz segmenti histopatolojik olarak incelemiş ve sklerozlu hastalarda üretroplasti sonrası nüks gelişme riskinin olmayanlara göre anlamlı derecede arttığını bulmuşlardır ²². İatrojenik üretra darlığının en sık sebebi transüretral prostat rezeksiyonudur. Bu hastalarda üretra darlığı gelişiminde mukozal hasar, üriner ekstravazasyon ve yetersiz rezektoskop izolasyonu nedeniyle monopolar akım kaçağı gibi mekanizmaların rol alabileceği öne sürülmüştür. Bazı raporlar rezektoskop boyutu, üretral enstrümantasyon tipi, hastanın yaşı ve ameliyat süresi gibi üretral darlık ile ilişkili olabilecek diğer faktörleri de rapor etmişlerdir. Transüretral prostat rezeksiyonu yapılan hastalarda NLO ve TLO ile nüks gelişimi arasında pozitif korelasyon gösterilmiştir ²⁰. Benzer şekilde üretra darlığı hastalarında yapılan bir çalışmada nüks görülen grupta NLO değerinin anlamlı yüksek olduğu saptanmıştır. NLO için eşik değer olarak 2,25 kabul edildiğinde %70 duyarlılık ve %67,7 özgüllük ile nüksü öngörebildiği bildirilmiş ve bu grup hastaların tedavisinde tekrarlayan endoskopik girişimler yerine açık üretroplasti tekniklerinin kullanılması önerilmiştir ¹⁸. Literatürün aksine çalışmamızda nüks üretra darlığı hastalarının ortalama NLO, MLO ve TLO değerleri primer hastalarla kıyaslandığında daha düşük saptandı. Hatta MLO değerindeki düşüklük istatistiksel olarak anlamlıydı. Bu şaşırtıcı sonuç idiopatik üretra darlığında primer vakalarda oluşan inflamatuar sürecin muhtemelen nükslerinden daha şiddetli olduğunu düşündürmektedir. Başka bir görüşle idiopatik vakaların nükslerinde görülen inflamatuar süreç diğer iatrojenik vakaların nükslerine kıyasla daha az olmaktadır. Bu da bu grup hastalarda görülen nükslerde konjenital gelişimsel darlıklar, atlanmış mikrotravmalar ya da iskemik sebepler gibi başka faktörlerin olabileceği fikrini desteklemektedir. İatrojenik darlıklar zaten mukozal hasar, üriner ekstravazasyon ve monopolar akım kaçağı gibi sekonder nedenlere bağlı ortaya çıktığı için inflamatuar sürecin şiddetli olması anlaşılabilir. Çalışmamızda idiopatik ve iatrojenik üretra darlığı nükslerinde saptanan farklı inflamatuar yanıtlar bu hastaların aynı grupta değerlendirilmemesi gerektiği ortaya çıkarmaktadır. Önceki çalışmaların aksine nüksü önlemek için verilen antiinflamatuar ilaçlar faydalı olmayabilir.

Çalışmamızın retrospektif olması ve sınırlı hasta sayısı temel kısıtlılıklarıdır. Üretra darlığının nispeten az görülen bir alt grubunu değerlendirdiğimiz için örneklem büyüklüğümüz sınırlıdır. Nüks izlenen sadece 21 hasta ile etyolojiye yönelik yorum yapmak doğru olmayabilir. Çalışmanın dizayn aşamasında nüks izlenen idiopatik üretra darlığı hastalarını iatrojenik üretra darlığından farklı bir grup olarak değerlendirmenin sorun oluşturacağını düşünmüştük. Ancak elde ettiğimiz veriler primer idiopatik ve iatrojenik üretra darlığında olduğu gibi nükslerinin de farklı patofizyolojilerle ortaya çıktığını desteklemektedir.

Sonuç olarak literatürde daha önce yapılmış çalışmalar nüksü öngörmede bu belirteçlerin anlamlı olduğunu belirtse de aslında idiopatik üretra darlığı hastalarında diğer üretra darlığı hastalarından farklı olarak inflamatuar sürecin azalarak devam ettiği görülmektedir. Bu nedenle idiopatik üretra darlığı hastalarını ayrı bir hasta grubu olarak değerlendirmek gerekir. İnflamasyon dışı diğer patofizyolojik sebepleri değerlendirebilmek ve en uygun tedavi modalitelerini geliştirmek için, idiopatik ve diğer üretra darlığı hastalarının kıyaslandığı daha geniş serilere ihtiyaç vardır.