Mukormikoz Mucorales takımı küf mantarlarından Mucor, Rhizopus veya Absidia’nın oluşturduğu organ tutulumu ile karakterize invaziv fungal bir infeksiyondur. Mucorales, aspergillus ve candida türlerinden sonra invaziv fungal infeksiyonların nedenleri arasında üçüncü sırada yer alır^1-4. Hematolojik maligniteler arasında akut lösemi ve lenfomada, hastalık ya da kemoterapi ilişkili uzun süreli nötropenide ve immünsupresif tedavi alan transplant olgularında görülür^2,5-7. Rinoserebral, maksillofasiyal, ve pulmoner infeksiyonlar en sık klinik formları olup, beyin, böbrek, karaciğer veya gastrointestinal sistem gibi pek çok organı tutabilir⁸. Doğada yaygın olarak bulunan küf mantarları, en çok üst solunum yollarından inhalasyon yoluyla bulaşmaktadır. Ayrıca travma, yanık, çeşitli kateterler aracılığı ile steril olmayan bandajlarla ve nadiren kontamine gıdalarla vücuda girmekte, hazırlayıcı faktörlerin varlığında giriş yeri ile ilgili infeksiyonlara yol açmaktadır. Aspergillus gibi Mucorales de vasküler invazyon, doku nekrozu yaparak kanamaya ve nekrotik lezyonlara neden olurlar⁸. Prognoz oldukça kötüdür². Altın standart tedavi yüksek doz amfoterisin B, mümkünse radikal cerrahi ve nötrofil sayısının normale dönmesidir.

Burada kraniofasiyal mukor infeksiyonu nedeni ile kaybedilmiş bir akut lösemi olgusu, mukor infeksiyonlarını bir kez daha hatırlatmak adına sunuldu.

37 yaşında erkek hasta, relaps AML M2 tanısıyla yatırıldı. Hastaya EMA (Etoposide, Mitoxantron, Arabinosid-C) kurtarma tedavisi ve beraberinde profilaksi amaçlı olarak gün aşırı 160mg trimetoprim-800mg sulfmethoxazole kombinasyonu (Bactrim Forte ®), 1000mg/gün siprofloksasin ve 500 mg/gün valasiklovir peroral olarak başlandı. Kemoterapi bitiminden 48 saat sonra G-CSF profilaksisi (48 mu SC) tedaviye eklendi.

Kemoterapinin 14. gününde gelişen nötropenik ateş nedeniyle hastaya piperasilin/tazobaktam 4x4.5 gr IV başlandı. Tedavinin 5. gününde ateş yanıtı alınamaması üzerine tedaviye 3mg/kg/gün dozunda lipozomal amfoterisin B eklendi. Çekilen HRCT’de buzlu cam alanları izlendi.

Anti-fungal tedavi altında oral mukozasında ve sert damakta, beyaz renkli plakların olduğu görüldü. Lezyonlardan alınan sürüntüde spor ve hifler mevcuttu. Anti-fungal tedavi sonrası ateş yanıtı alındı. Kemoterapinin 27. gününde halen nötropenik olan hastanın sert damaktaki lezyonun ülsere olduğu izlendi. Hastanın nazone konuşmasının da olması üzerine paranasal bilgisayarlı tomografi (BT) çekildi. Tetkikte sağ nasal fossa tabanında sınırları net olmayan yumuşak doku dansitesi, nazal mukozada yer yer kalınlaşmalar rapor edildi. Olası invazif aspergillozis veya mukormikozis tanısı ile örnekleme için Kulak Burun Boğaz Bölümü (KBB) konsultasyonu istendi. KBB tarafından tanısal amaçlı endoskopi ve biyopsi planlanan hastaya trombositopenisi ve genel durum bozukluğu nedeni ile uygulama yapılamadı. Mevcut antibiyotik tedavisinin devamı önerildi.

33. günde halen nötropenik olan hastada nazolabiyal olukta, burun kanadına komşu ciltte, her iki dudak köşesinde (Resim 1) ve sağ supraklavikular bölgede kateter giriş yerinin 1 cm medialinde siyah renkli yer yer kurutlu nekrotik lezyonlar gelişti. Mukormikoz öntanısı ile kateter giriş yerindeki nekrotik lezyondan biyopsi alındı. Bu sırada lipozomal amfoterisin dozu 5mg/kg/gün’e yükseltildi. Kreatinin değerlerindeki yükseklik nedeni ile doz daha fazla arttırılamadı. Biyopsi, damar içi ve damar dışında görülen septasız hifler nedeni ile mukormikozis (Resim 2A, 2B) olarak rapor edildi. Alınan kan kültüründe de maya hücrelerinin ürediği görüldü. Ancak hastanın solunumunda progresif olarak bozulma izlendi. Kardiyopulmoner arrest gelişen hasta entübe edildi. İzlemde tekrar kardiyak arrest olan hasta resüsitasyona yanıt vermeyerek kaybedildi.

Resim 1: Sağ burun kanadında, komşu ciltte ve her iki dudak köşesinde siyah nekrotik lezyonlar.

Resim 2: a) Ülsere epidermis altında, papiller dermada damar içerisinde mukormikoz (HEx40)
b) PAS boyasıyla damar içinde ve dışında mukormikoz hifleri (PASx40)

Mukormikoz sıklıkla hematolojik malignitelerde görülen nadir filamentöz fungal infeksiyonlardır^4,7,9-12. İnfeksiyonların başlıca nedeni hematolojik malignitelerde kullanılan miyeloablatif tedavilere ikincil gelişen uzun süreli nötropenilerdir. Bizim olgumuz tedavilere refrakter bir akut lösemi olgusu olup uzun süreli nötropeniye yol açabilecek tedavi uygulanmış ve G-CSF kullanımına rağmen hasta yirmi günü aşan süre nötropenide kalmıştır. Serilere bakıldığında mukormikoz hematolojik maligniteler içinde en sık akut lösemilerde görülmektedir. Pagano ve arkadaşlarının serisinde bu oran %78 olarak bildirilmiştir². Nötropeni dışında diğer faktörler diyabetik ketoasidoz, organ transplantasyonu, HIV infeksiyonu, hemodiyaliz, kortikosteroid kullanımıdır. Diyabette nötrofillerin kemotaksis ve fagositoz yeteneklerinin bozulması, steroid kullanımında geçici T hücre azalımı, azalmış immünglobulin sentezi, nötrofil yapışmasının azalması nedenler arasında sayılabilir¹. Bu infeksiyonda mortalite %70’lerde bildirilmiş olmasına rağmen, morbidite ve mortalite bildirilenden daha yüksek olabilir¹³. Çünkü dökümente mukor olgularının yalnızca %35’inde premortal teşhis koyulabilmiştir. Tüm olgulara da otopsi yapılamadığı düşünülürse oranın daha yüksek olabileceği ortaya atılabilir.

Mukor infeksiyonlarında görülen bulgu ve semptomlar spesifik değildir. Tutulum bölgesine göre semptomlar değişiklik gösterir. Maksiller sinus tutulumlarında doku nekrozu görülebilir. Bizim olgumuzda sert damaktan başlayıp invazyon ile maksiller sinüse ulaşan cildi de içine alan ciddi doku defekti oluşturmuş doku nekrozu mevcuttu. Lezyon ilk anda burun sağ kanadı lateralinde 2x2 mm.lik nekrotik bir dokuyken bir hafta içinde burunun büyük bölümünü ve damağın bir bölümünü içine alan doku defekti şeklini almıştı. Benzer lezyon sol infraklavikuler katater giriş yerinin bir cm. medialinde üzerinde siyah kabuk çevresinde eritematöz alan bulunan yara şeklinde başlamış ve nekrotizan bir lezyona dönüşmüştü. Mevcut lezyonlar pseudomonas aeruginozanın neden olduğu ektima gangrenozum ile karışabilir¹⁴.

Bu ölümcül mantar infeksiyonunu tedavi etmek, tanıyı koymakla başlar. Tek kesin teşhis ise dokuda veya balgam, eksuda gibi materyallerde karakteristik hifleri göstermekle olabilir. Nötropenik hastalarda antemortem teşhis güçtür, çünkü kan kültürleri genelde negatiftir. Teşhis için biyopsi veya cerrahi gibi invaziv teknikleri ile doku örneği almak gerekir. Fakat genelde bu tip olgularda beraberinde trombositopeni de olduğu için invaziv girişimler çoğu zaman yapılamamaktadır. Bizim olgumuzda da trombosit replasmanlarına dirençli trombositopeni olup trombosit replesmanı ile kateter giriş yerine yakın bölgedeki cilt lezyonundan biyopsi alınabildi. Mevcut lezyondan patolojik olarak mukor tanısı konulan hastaya bu sırada mevcut lezyonlarının görüntüsü itibariyle mukor olabileceği düşünülmüş ve lipozomal amfoterisin B 3 mg/kg/gün’den 5 mg/kg/güne arttırılmıştı. Renal fonksiyon testlerindeki bozukluk nedeniyle doz daha fazla arttırılamamıştı.

Mukor infeksiyonlarının premortal teşhisi yukarıda bahsedilenlerden dolayı oldukça güçtür. Retrospektif bir çalışmada %35 olarak bildirilmiştir².

Tedavisi oldukça güçtür. Başarılı bir tedavi için öncelikle altta yatan hastalığın kontrol altına alınması, infeksiyöz odağın, nekrotik dokunun cerrahi rezeksiyonu ve antimikotik terapi gerekmektedir. Bizim olgumuzun da kemik iliği blastik hücrelerden tam temizlenemediği için nötropenisi kırk gün olmasına rağmen düzelmemiş, kliniği ve laboratuvar bulguları ise cerrahiye uygun olmadığı için sadece antifungal tedavi ile devam edilmişti. Mukorun tedavisinde antifungal olarak etkinliği kanıtlanmış tek ajan lipozomal amfoterisin B olup yüksek dozlar önerilmiştir (10-15 mg/kg/gün). Kaspofungin ve varikonazol etkin olmamakla birlikte posakonazolün çalışmaları devam etmektedir¹³.

Hasta doz arttırıldıktan 5 gün sonra kaybedildi. Ölümcül olan bu mantar infeksiyonunun tedavi edilebilmesi için öncelikle teşhisinin konulması gerektiğinden bağışıklık sistemi baskılanmış olgularda kateter giriş yerlerine, cillteki lezyonlara dikkat edilmeli nekrotik cilt lezyonlarında mukormikoz infeksiyonları da akılda tutulmalıdır.