FS'da bildirilen klinik bulguların, deneysel hayvan çalışmalarında gözlenen kistik oluşumların bulunduğu farelerdeki fenotiple oldukça örtüştüğü anlaşılmıştır. Buna dayanılarak yürütülen genetik çalışmalarda, insanlardaki 4. kromozom q21 bandında yer alan ve hücre dışı bir matriks proteini yapımını kodlayan FRAS1 adı verilmiş bir gende tanımlanan çeşitli mutasyonların FS sendromuyla ilişkisi belirlenmiştir². Benzer işlevleri olan başka proteinlerin araştırıldığı diğer çalışmalarda ise yine insan 13. kromozom q13.3 bandında yer alan FREM2 geninde de FS fenotipiyle ilişkilendirilmiş çeşitli mutasyonlar bulunmuştur³. Ayrıca FRAS1'in kodladığı proteinin, FREM2'nin kodladığı proteininin rolünü gerçekleştirmesi için de gerekli olduğu, böylelikle her iki gen arasında işlev düzenlenmesi açısından işbirliği bulunduğu da ortaya çıkarılmıştır⁴. Sendromda gözlenen klinik bulguları ortaya çıkaran temel problemin, embryonik gelişim sırasında, epidermis ve mezenkim arası etkileşimlerde yer alan ve adhezyon için gerekli proteinlerin oluşum ve işlevlerindeki aksaklık olduğu aydınlatılmıştır^5,6.

Otozomal resessif kalıtım modeline göre FS'lu bir olgu sonrası, aynı ailenin tekrar FS'lu çocuk sahibi olma riski %25'dir. Bu nedenle, böyle ailelerde prenatal tanı önem taşımaktadır. Ancak sendromun kliniğinde bulunan ve birçok farklı sistemi ilgilendiren anomaliler nedeniyle, özellikle daha önce herhangi bir hasta tanımlanmamış ailelerde prenatal tanı konulması güçtür. Yapılan bir çalışmada, prenatal dönemde FS şüphesi uyandıracak çeşitli ultrasonografik belirtgeçler önerilmiştir: Akciğer ekojenliğinde artış, larinks stenozu/atrezisi, oligohidramniyos, assit, renal agenezi/displazi, mikroftalmi, hipertelorizm, hidrosefali, sindaktili, kulak defektleri ve ambigus genitalya⁷.

Hastalığa yönelik terapötik yaklaşımlar arasında düzeltici okuloplasti ve kornea cerrahisi, suni gözyaşı kullanımı, genital rekonstrüksiyon ve el cerrahisi operasyonları sayılabilir. Genetik danışma, yüksek tekrarlama riskine dayandırılmalı ve aileye preimplantasyon tanısı, kontrasepsiyon/sterilizasyon gibi seçenekler belirtilmelidir⁸.

Bu bildirimizde, çeşitli doğumsal anomaliler ve gelişim geriliği nedeniyle gönderilen ve klinik olarak Fraser sendromu tanısı koyduğumuz olguyu sunmayı, sendromun genetik temelini irdelemeyi ve klinik tabloda gözlemlediğimiz, daha önce tanımlanmamış bulguların eşliğinde, nadir rastlanan genetik sendromlarda yürütülecek tanı yaklaşımını değerlendirmeyi amaçladık.

Şekil 1: Olguya ait aile ağacı.

Olgumuz, 16 aylık iken geldiğinde yapılan fizik muayenede 5800 gr. ağırlık, 68 cm. boy ve 42 cm. baş çevresi ile vücut gelişiminin üçüncü persentilin altında, nörolojik gelişiminin ise yaşına göre oldukça geri kalmış olduğu gözlendi. Ağlama sesi dikkat çekici şekilde tiz tınılıydı. Hastada yaygın olarak saptanan dismorfolojik özelliklerden baş-yüz bölgesiyle ilgili olarak, belirgin alın, şakaklardan kaşların dış kenarlarına uzanan saç çizgisi, solda tam, sağ tarafta ise kısmi kriptoftalmos ile sağ alt gözkapağında, kirpiklerle beraber dışarıya doğru kıvrımlanma, kaş eksikliği, pseudohipertelorizm, burun hipoplazisi, geniş ve basık burun kökü, nasal kemik üzeri orta hatta hafif oluklanma, küçük burun delikleri ve burun kanatlarında asimetri, filtrum kısalığı, mikrostomi, hipoplastik dil, bifid uvula, dinlenme pozisyonunda açık tutulan ağız, geçici dişlerin sürgününde yaşa göre gecikme, dar/yüksek damak ve mukoza altında hafif damak yarığı, düşük yerleşimli, küçük ve arkaya dönük kulak kepçeleri ve düşük ense saç çizgisi gözlendi (Şekil 2). Yapısal ve işlevsel iskelet anomalileri arasında boyun kısalığı, bilateral klavikula hipoplazisi, 12. kaburganın bilateral eksikliği, dirsek ve diz eklemlerinde hareket kısıtlılığı, tüm ekstremitelerin uzun kemiklerinde hafif eğrilik, her iki el parmaklarında hafif kamptodaktili, sağ elde 2-4, sol elde 3-5 ve her iki ayakta 2-5. parmaklar arasında kutanöz sindaktili, el tırnaklarında kareleşme ve bilateral pes planus bulunmaktaydı (Şekil 3). Ayrık meme başları, umblikal herni, dış genital bölgede izlenen labium major ve minor hipoplazisi, klitoris hipertrofisi, imperfore vajina, klitorisin altına doğru açılan fistül ve imperfore anüs ise gözlenen diğer dismorfik özelliklerdi (Şekil 4).

Şekil 2: Fraser sendromlu olguda yüz görünümü ve dismorfik özellikler: Sol gözde tam, sağ gözde kısmi kriptoftalmos ve alt göz kapağının kirpiklerle beraber dışa kıvrılması.

Şekil 3: Fraser sendromlu olguda, üstte: ellerde kutanöz sindaktili, kamptodaktili ve kare tırnaklar, altta: ayaklarda sindaktili, pes planus.

Şekil 4: Fraser sendromlu olguda umblikal herni, klitoris hipertrofisi, perineal fistül ve anüs imperforatus.

Otoskopik incelemede, bilateral dış kulak kanalında stenoz, hipoplazik timpanik membran ve orta derecede sağırlık bulundu. Ultrasonografik batın incelemesinde hepatomegali ile pankreas kisti gözlendi. Ürogenital ultrasonografik değerlendirmede, sol böbrek agenezisi, buna bağlı olarak sağ böbrekte kompansatuar hipertrofi, bilateral over ve uterus agenezisi tanımlandı. Kranyal MR görüntülemesinde, sağ Sylvian fissür atrofisi, sol ventrikül dilatasyonu, orbito-fasial asimetri, subkutanöz ve kutanöz doku ile sol okuler glob obliterasyonu bulguları belirlendi. Periferik kan lenfositlerinden, konvansiyonel olarak elde edilen, PHA ile uyarılmış kültür ve GTL bantlama tekniğiyle yapılan kromozom analizi sonucunda normal dişi karyotipi olan 46,XX bulundu.

Anamnez, fizik muayene bulguları, laboratuar ve görüntüleme tetkikleri değerlendirildiğinde, olguya klinik olarak Fraser sendromu tanısı kondu. Aileye bu sendromla ilgili genetik danışma verildikten sonra, rekonstrüktif cerrahi planlanması amacıyla göz ve plastik cerrahi bölümlerine yönlendirildi. Hasta, sekiz ay sonra akut böbrek yetmezliği nedeniyle kaybedildi.

Aileyle yapılan görüşmede, olgunun kaybından 30 ay sonra yeni bir kız bebeğin termde ve normal vücut ölçülerinde doğduğu, ancak ilk saat içinde solunum yetmezliğinden dolayı kaybedildiği öğrenildi. Doğumun gerçekleştiği hastanedeki meslekdaşımızla yaptığımız görüşme sonucunda, otopsi yapılmadığı ancak fizik muayenede bazı major ve minör dismorfolojik bulguların gözlendiği kaydedildi. Fraser sendromu kliniğinde tipik olarak rastlanan birtakım özelliklerin yanısıra, sol gözde simblefaron bulunduğu belirtildi (Tablo 1). Aile öyküsünde Fraser sendromunun bulunması yanısıra tanımlanan dismorfik özelliklerle, olgumuzun küçük kız kardeşinde de klinik olarak Fraser sendromu varlığı düşünülmüştür.

Fraser sendromlu olgu sunumları ve hasta serilerinden hazırlanan derleme çalışmaları sonucunda, sendroma yönelik tanı kriterleri belirlenmişse de, olgularda rastlanan klinik bulguların çeşitliliği tanı koyma aşamasında olan klinisyenleri, bu kriterleri katı bir şekilde izleme gerekliliğinden uzaklaştırmaktadır.

Van Haelst¹¹, klinik bulgu çeşitliliğini gözönüne alarak, daha önce Thomas tarafından bildirilen ve genel kabul gören tanı kriterlerini yeniden düzenlemiştir. Yeni düzenlemede kullanılan bulguların, Thomas'ın çalışmasında olduğu gibi literatürden toplanmış hastalara ait olmadığı ve yeni olgulardan oluşturulmuş hasta serisinden elde edildiği bildirilmiştir. Çok merkezli, değişik zamanlı ve birçok araştırıcının yayınlarının ele alındığı önceki çalışmanın tersine, birebir klinik gözleme dayalı yapılan bu araştırmanın en önemli getirisinin, artı veya eksi yönde değerlendirme hatalarından uzak kalabilmeyi olası kılışı olduğunu vurgulamışlardır. Belirledikleri major kriterler sindaktili, kriptoftalmos ve aynı yelpazede sayılabilecek benzer anomaliler, üriner sistem anomalileri, ambigus genitalya, larinks/trakea anomalileri ve pozitif aile öyküsü, minör kriterler ise anorektal defektler, displastik kulaklar, kafatası kemiklerinde defektler, umblikal anomaliler ve nasal anomalilerdir. Fraser sendromu tanısı konması için, olguda üç major veya iki major+iki minör, ya da bir major+üç minör kriter bulunması gerektiğini ileri sürmüşlerdir.

Olgumuzda ve sonradan doğan kız kardeşinde kaydettiğimiz dismorfik bulgular kapsamında, OMIM'de Fraser sendromu başlığı altında tanımlanmış özellikler¹ karşılaştırılmalı olarak sunulmuştur (Tablo I). Van Haelst ve ark.'nın¹¹ yeniden düzenlediği tanı kriterlerine göre değerlendirdiğimizde, kendi olgumuzda gözlediğimiz dört major (sindaktili, kriptoftalmos, renal agenezi, ambigus genitalya) ve beş minör (anüs imperforatus, displastik kulaklar, frontal ve nazal kemik defektleri, umblikal herni, nasal hipoplazi vb) bulgu ile sonradan doğan kız kardeşinde belirlenmiş dört major (sindaktili, kriptoftalmos, ambigus genitalya, pozitif aile öyküsü) ve iki minör (displastik kulaklar, nasal anomali) bulgu, tanı kriterlerini karşılamaktadır. Buna göre olgumuz ve sonradan doğan kız kardeşinde klinik “Fraser sendromu” tanısı desteklenmiştir.

Tablo 1: Olgumuz ve kardeşinde bulunan Fraser sendromuna ait karakteristik özellikler.

Cavalcanti ve ark.¹² aynı aile içinde gözlenen FS sendromlu olgular arasında rastlanan klinik çeşitliliğin fazla olduğunu savunurken, Prasun ve ark.¹³ farklı aileler arasında klinik değişkenliğin çok olabileceğini, ancak aynı aile içinde lethal ve lethal olmayan fenotiplerin birarada bulunmasının ender olduğunu vurgulayarak, kendi yayınladıkları örnekte, aynı aile içinde her iki formu da gözlemlediklerini bildirerek katkıda bulunmuşlardır.

Aile içinde rastlanan bulguların değişkenliği konusunda net bir yargıya ulaşılmamışsa da, sunduğumuz olgunun ailesinde gerçekleşmiş üç gebelikten ilkinin ikinci trimestrde sonlanması, ikinci gebelik sonucu doğan ve ayrıntılarını bildirdiğimiz olgunun iki yaşında, sonuncu gebeliğin ise postnatal birinci saat bitiminde kaybedilmesi, aynı aile içinde klinik tablolar arasında belirgin değişkenliğin olabileceği görüşünü desteklememize yol açmıştır. Ayrıca, tanımlanan çeşitli gen mutasyonlarına bağlı genetik heterojenite de bu görüşümüzü güçlendirmektedir.

Maruotti ve ark.¹⁴ FS'lu bir olguda gastrointestinal sisteme ait ve daha önceden tanımlanmamış bazı bulgular bildirerek sendromdaki klinik heterojeniteyi vurgulamışlardır. Özellikle pozitif olgu öyküsü bulunmayan ailelerde gerçekleştirilecek prenatal değerlendirmelerin isabetli olması için, alışıldık FS klinik tablosuna her çeşit malformasyonun eşlik edebileceği konusunda araştırmacıları uyarmışlardır .

Diğer tüm klinik ve genetik heterojenite gösteren hastalıklarda olduğu gibi, FS'da da genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına devam edilirken, yayınlanan tüm olgulardaki bulgular major veya minör ayrımı yapılmaksızın dikkate alınmalıdır. Ulaşabildiğimiz kadarıyla, olgumuzda tanımlanan pankreas kisti, subklitoral açılımlı perineal fistül ve Sylvian fissür atrofisi bulgularına, yayınlanmış herhangi bir FS olgusunda rastlamadığımız için yeni bulgular olarak değerlendirmenin uygun olacağını düşünüyoruz.

Sonuç olarak, Maruotti ve ark.'nın¹⁴ görüşlerini destekliyor ve nadir gözlenen genetik sendromlarda bildirilmiş tüm bulguların kaydedilmesinin, klinik yaklaşımla ailelere doğru değerlendirmelerde bulunulması, bilimsel yaklaşımla ise genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmalarına katkı sağlama potansiyeli barındırmasından dolayı önemli olduğunun altını çiziyoruz.