Maküla ödemi, diyabetli hastalardaki görme kaybının en önemli nedenidir¹. Tedavi gerektiren, klinik ba-kımdan anlamlı maküla ödeminde fokal lazer fotokoagülasyonun etkinliği bilinmekle birlikte diffüz maküla ödeminde lazer fotokoagülasyon tedavisinin sınırlı oranda fayda sağladığı birçok çalışmada gösterilmiştir^2-4. Son yıllarda intravitreal triamsinolon asetonid (İVTA) ve intravitreal bevacizumab (İVBE) enjeksiyonunun maküla ödemi tedavisindeki etkinliğini araştıran çalışmalar hızla artmıştır⁵.

Kortikosteroidlerin antiinflamatuar ve antiproliferatif etkilerinden dolayı, aynı zamanda vasküler geçirgenliği azaltarak maküla ödeminde etkili olduğu düşünülmektedir⁶. Bevacizumab; rekombinan, humanize monoklonal antikordur. Tüm Vasküler endotelyal büyüme faktörü-A izoformlarını ve onların aktif degradasyon ürünlerini inhibe eder. Göz hastalıkları için kullanım ruhsatı olmayan, aslında metastatik kolon kanseri için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı olan bir ilaçtır. Ancak aynı laboratuarda (Genentech, Inc) üretilen ve yaşa bağlı maküla dejenerasansı (YBMD) için FDA onayı olan ranibizumab ile benzer yapısı ve etkilerinden ve çok ucuz maliyetinden dolayı tüm dünyada geniş kullanım alanı bulmuştur⁷. İVBE enjeksiyonu ile YBMD’ye bağlı subkoroidal neovasküler membran, proliferatif diyabetik retinopati, DMÖ ve psödofakik kistoid maküla ödemi olgularında erken dönemde başarılı sonuçlar elde edilmiştir^8-11.

Bu çalışmada diffüz DMÖ’de, vitreus içine triamsinolon asetonid ve bevacizumab uygulamaları, görme keskinliği ve komplikasyonlar açısından karşılaştırılmıştır.

Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Hastanesi Göz Hastalıkları polikliniğinde, Ekim 2008 - Ocak 2010 tarihleri arasında diffüz diyabetik maküla ödemi (DMÖ) tanısı ile takip edilen, 62 hastanın 62 gözü çalışma kapsamına alındı. Çalışma öncesi tüm hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam formu alındı ve çalışma, üniversite etik kurulu tarafından onaylandı. Hastalar yaş ve cinsiyet açısından birbirine benzer iki eşit gruba ayrılarak, 31 hastanın 31 gözüne 4 mg/0.1 ml triamsinolon asetonid (Sinakort–A 40 mg/ml ampül, İ.E Ulagay), diğer 31 hastanın 31 gözüne 1,25 mg/0.05 ml bevacizumab (Altuzan 100 mg/4ml, Roche) intravitreal olarak enjekte edildi. Her iki gruptaki tüm hastalara en az üç ay öncesinden maküla ödemine yönelik fokal/grid lazer fotokoagülasyon uygulanmıştı. Daha önce DMÖ sebebiyle yapılmış olan lazer tedavisine cevap vermeyen, fundus fluorescein anjiyografi (FFA) ile belirlenen DMÖ’sü mevcut olan hastalar çalışmaya alındı. Üveit, epiretinal membran, retina ven tıkanıklığı, YBMD gibi maküla ödemi yapabilecek oküler patolojisi olan hastalar, medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan glokom hastaları, fundus muayenesini zorlaştıracak derecede kataraktı olan hastalar çalışma kapsamına alınmadı.

Hastalar enjeksiyon öncesi ve enjeksiyondan sonraki 1. Hafta 1. ay, 3. ay, 6. ay ve 12. aylarda tam bir oftalmolojik muayeneden geçirildi. Hastaların düzeltilmiş görme keskinlikleri, göz içi basınç ölçümleri (Goldman aplanasyon tonometrisi ile), yarıklı lamba biyomikroskobisi ile ön segment ve fundus muayeneleri yapıldı. Enjeksiyondan önce tüm hastalara FFA çekilerek maküla ödemleri belirlendi. Takip kriterleri olarak en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİGK), göz içi basıncı değerleri (GİB), ön ve arka segment bulguları belirlendi.

İntravitreal enjeksiyonlar ameliyathanede, tam steril şartlarda yapıldı. Enjeksiyon olacak göze 5 dakika ara ile en az 2 kez topikal %0,5 proparakain az 5 dakika beklendi. Bu sırada cilt antisepsisi yapıldı ve uygulama bölgesi steril örtü ile örtüldü. Enjeksiyonlar, blefarosta takıldıktan sonra üst–temporal kadrandan, limbustan 3,5–4mm geriden, 27 gauge insülin enjektörü ile gerçekleştirildi. Ardından ışık hissi takibi yapıldı ve ışık hissi kaybı olanlara ön kamara parasentezi planlandı. Enjeksiyon sonrası endoftalmi profilaksisi için 1 hafta boyunca günde 4 kez kullanılmak üzere topikal moxifloksasin %0,5 (vigamox, Alcon) reçete edildi ve göz hasta evine gidene dek steril rondel ile kapatıldı. Enjeksiyondan sonra, triamsinolon asetonid kristallerinin maküla üzerine çökmemesi için İVTA uygulanan hastalara en az 2 saat boyunca dik pozisyonda kalmaları gerektiği söylendi.

İstatistiksel Analiz
Çalışmanın analizinde Windows için SPSS 18,0 paket programı kullanılmıştır. Çalışmada yer alan kategorik değişkenler sayı ve yüzde ile sürekli değer alan ölçüm değişkenleri ise ortalama, standart sapma, minimum ve maksimum değerleriyle birlikte verilmiştir. Değişkenlerin normal dağılma uygunluğu Shapiro Wilks testi ile incelenmiştir. Zamana bağlı değişim gösteren değişkenlerde ilk zamana göre grup içi değişimlerde Wilcoxon iki eş arasındaki farkın önemlilik testi kullanılmıştır. Bu değişkenlerin ilk ana göre (enjeksiyon öncesi) değişimlerini gruplar arasında karşılaştırmak için yüzde değişimleri hesaplandıktan sonra Mann Whitney U testi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada p değeri 0,05’ in altında bulunan karşılaştırmalar anlamlı kabul edilmiştir.

İntravitreal Triamsinolon Asetonid (İVTA) grubunun yaş ortalaması 64 ±10 yıl iken İVBE grubunun yaş ortalaması 61,68 ±9,1 yıl idi. İVTA grubundan 15 göz, İVBE grubundan 10 göz psödofakikti.

Hastaların görme düzeyleri değerlendirildiğinde; İVTA grubunda enjeksiyon öncesi ortalama EİGK 1,30±0,48 logMAR olup enjeksiyondan sonra 3. aya dek artış gösterdi. Enjeksiyon öncesi görme ortalaması ile karşılaştırıldığında 1. ay ve 3. ayda elde edilen ortalamalar anlamlı derecede yüksekti (p<0.01) (Şekil 1). İVBE grubunda enjeksiyondan önce ortalama EİGK 1,33 ±0,67 logMAR olup enjeksiyonu takiben 1. ayda 1,18 ±0,73 logMAR idi ve enjeksiyon öncesi değere göre anlamlı derecede artmıştı (p<0.01). Fakat daha sonraki ölçümlerde EİGK ortalaması azalma gösterdi (Şekil 2). İVTA grubundaki 1. hafta, 1. ay, 3.ay, 6. ay ve 1. yıldaki görme keskinliği ortalamaları İVBE grubuyla kıyaslandığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05) (Şekil 3).

Şekil 1: İntravitreal triamsinolon grubunda görme keskinliğinin zamana göre değişimi

Şekil 2: İntravitreal bevacizumab grubunda görme keskinliğinin zamana göre değişimi

Şekil 3: İntravitreal triamsinolon ve intravitreal bevacizumab gruplarının görme keskinliklerinin zamana göre değişimi

Enjeksiyon sonrası kontrollerde, 62 hastanın hiçbirinde göz içi basıncı 21 mmHg’ nın üstüne çıkmadı (Şekil 4,5). Grupların GİB ortalamaları karşılaştırıldığında, 1. hafta,1. ay, 3. ay, 6. ay ve 1. yıldaki GİB ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p >0.05) (Grafik 6). Enjeksiyondan bir yıl sonra İVTA uygulanan 2 hastanın, İVBE uygulanan 1 hastanın kataraktında ilerleme görülerek katarakt ameliyatı için gün verildi. Her iki grupta da ciddi bir komplikasyon (glokom, retina dekolmanı, endoftami… vs) gözlenmedi.

Şekil 4: İntravitreal triamsinolon grubunun göz içi basınçlarının zamana göre değişimi

Şekil 5: İntravitreal bevacizumab grubunun göz içi basınçlarının zamana göre değişimi

Şekil 6: İntravitreal triamsinolon ve intravitreal bevacizumab gruplarının göz içi basınçlarının zamana göre değişimi

Gelişmiş toplumlarda diyabetin görülme sıklığının artması ve modern tedavi yöntemleriyle diyabetlilerin yaşam sürelerinin uzatılması diyabetik retinopati ve makülopati görülme sıklığını artırmaktadır¹². Maküla ödemi, diyabetlilerin yaklaşık %10’unda ve 20 yılı aşkın diyabeti olan hastaların yaklaşık %30’ unda görülmektedir¹³. Son yıllarda DMÖ’nün tedavisinde İVBE¹⁴ ve İVTA^2,15 enjeksiyonu ile ilgili yapılan birçok çalışmada maküla ödeminde ve görme keskinliklerinde önemli iyileşmeler bildirilmiştir. Martidis ve ark.¹⁶ dirençli DMÖ olan gözlere 4 mg/0.1 ml İVTA enjekte etmiş, 1., 3. ve 6. aylarda EİGK’de sırasıyla, Snellen eşelinde 2,4, 2,4 ve 1,3 sıra artış bulmuşlardır. Aynı aylarda optik koherens tomografi (OKT) ile ölçülen santral maküla kalınlığında tedavi öncesine göre yine sırasıyla %55, %57,5, %38’lik azalma bildirilmişlerdir. Paccola ve ark.¹⁷ dirençli DMÖ tedavisinde tek doz İVBE ve İVTA enjeksiyonunu karşılaştırmışlar ve 4., 8., 12. ve 24. haftalarda santral maküla kalınlığındaki azalmanın İVTA grubunda anlamlı derecede fazla olduğunu gözlemlemişlerdir. Bu çalışmada dirençli DMÖ’nün kısa süreli tedavisinde tek doz İVTA’nın, tek doz İVBE’ye göre görme düzeyi ve maküla kalınlığı üzerinde daha fazla etkili olduğu bildirilmiştir. Kreutzer ve ark.¹⁸ diffüz DMÖ tedavisinde İVTA ve bevacizumab enjeksiyonunu santral retina kalınlığı ve fonksiyonel sonuçlar açısından karşılaştırmışlar birinci gruba (n=32) tek doz 4 mg/0,1 ml İVTA enjeksiyonu, ikinci gruba (n=32) 4 hafta aralıklar ile 3 doz 1.25 mg/0.05 ml bevacizumab enjeksiyonu yapmışlardır. Tedaviden önce gruplar arasında, görme keskinliği ve santral retina kalınlığı açısından anlamlı fark yokken, 3. ayda tek doz İVTA uygulanan grupta görme keskinliğinde 0,7 sıra, 3 doz bevacizumab uygulanan grupta ise 0,2 sıra artış sağlanmıştır. İki grup arasında görme keskinliği ve santral retina kalınlığı açısından anlamlı fark görülmemiştir. DMÖ tedavisinde tek doz triamsinolon enjeksiyonunun, tekrarlanan 3 doz bevacizumab enjeksiyonuyla benzer sonuçlar verdiği bildirilmiştir. Çalışmamızda ise İVTA grubunda ve İVBE grubunda 1. haftadan itibaren görme seviyelerinde artış başlanmış, bu artış, İVTA grubunda 3. aya dek, İVBE grubunda 1. aya dek sürmüştür. Daha sonra ortalama EİGK düşmeye başlamıştır. İVTA grubunda görme seviyesi daha fazla artmış ve bu artış daha uzun süre korunmuş olmasına rağmen, 6. ayda görme seviyeleri her iki grupta da başlangıçtaki seviyelerine gerilemiştir (Şekil 3). Çalışmamızın fonksiyonel sonuçları daha önceki çalışmalar ile benzerlik göstermektedir. Santral retina kalınlığının OKT ile değerlendirilmemiş olması çalışmamızın eksik yönüdür.

İntravitreal enjeksiyonların endoftalmi, göz içi basınç artması, retina dekolmanı, üveit, vitreus hemorajisi, katarakt ve hipotoni gibi birçok ciddi komplikasyonları mevcuttur.

Kim ve ark.¹⁹ 1588 triamsinolon ve 3818 bevacizumabın intravitreal enjeksiyonu sonrası enjeksiyona bağlı komplikasyon oranını (enfeksiyöz endoftalmi, retina dekolmanı ve katarakt) enjekte edilen ilaçtan bağımsız olarak her bir enjeksiyon için %0,15 ±0,05 (8/5403) olarak bulmuşlardır. Jager ve ark.²⁰ 4382 göze yapılan toplam 14866 intravitreal enjeksiyon sonrası komplikasyonları inceleyerek enfeksiyöz olmayan ve enfeksiyöz endoftalmi oranını %0,9 ve her bir enjeksiyon başına riski %0,3 olarak bildirmişlerdir. Çalışmamızda İVTA ve İVBE uygulanan hastaların hiçbirinde endoftalmiye rastlanmamıştır. Endoftalmi görülmeme sebebi, enjeksiyonlar esnasında sterilite şartlarına tam olarak uyulması ve her intravitreal uygulamadan sonra rutin olarak 1 hafta süre ile kullandığımız moxifloksasin profilaksisi olabilir. Zira topikal %0.5 moksifloksasinin oftalmik cerrahi sonrası endoftalmi önlenmesinde etkinliğini destekleyen birçok çalışma mevcuttur[–].

İVTA enjeksiyonu sonrasında göz içi basıncındaki yükselme çok sık görülen bir komplikasyondur. Türkiye’de yapılmış olan birçok çalışmada[–] tedavi gerektiren göz içi basınç artışı oranı %16,1 ile %36 arasında bildirilmiştir. Bu oran batı toplumunda %40,4 ile %53,2 arasında, Asya’da %20,9 ile %43,3 arasında değişmektedir²⁸. Lau ve ark.²⁸ Çin’de yaptıkları çalışmada İVTA enjeksiyonu sonrası göz içi basınç artışını %43,5 olarak, dirençli göz içi basınç artışını ise %6,8 olarak bulmuşlardır. Dirençli göz içi basıncı artışı Hindistan’da %7,7, Amerika Birleşik Devletlerinde %0,95, Kore’de %11,7 ve Almanya’da %1 olarak bulunmuştur. Lau ve ark.²⁸ bu farkın miyosilin genine ait tek gen polimorfizminden kaynaklanabileceğini düşünmüşlerdir. Miyosilin geninin kodladığı proteinin salınımı glukokortikoid uyarıyla artmaktadır. Gendeki mutasyon sonucu üretilen mutant miyosilin proteininin extraselüler matriksdeki değişim ve etkileşimlerle trabeküler ağda dışa akım direncini artırdığı ve glokoma zemin hazırladığı düşünülmektedir. Ayrıca mutant proteinin hücre endoplazmik retikulumunda biriktiği ve trabeküler hücrelerde sitotoksisiteye yol açtığı gösterilmiştir²⁹. Bizim çalışmamızda İVTA yapılan hastaların hiçbirinde göz içi basıncında artış gözlenmemiştir. Bunun sebebi Lau ve ark.²⁸ düşündüğü gibi bölgesel genetik bir özellikten kaynaklanmış olabilir veya hasta sayısının azlığından kaynaklanan bir rastlantı da olabilir.

Çalışmamızda İVTA ve İVBE uygulanan hastaların hiçbirinde üveit, katarakt, retina dekolmanı, vitreus hemorajisi, ve hipotoni gibi bir komplikasyonla da karşılaşılmamıştır. Her iki tedavi yönteminde de görme düzeyleri aynı seviyelerde artış göstermekte, fakat bu artış İVTA yapılan hastalarda 3. aydan sonra, İVBE yapılan hastalarda 1. aydan sonra azalarak 6. ayda enjeksiyon öncesi seviyeye gerilemektedir. Artmış görme keskinliğinin uzun süre sabit kalabilmesi için İVBE uygulanan hastalara daha sık enjeksiyon yapılması gerekeceği ve bununda artmış endoftalmi riski ile birlikte olacağı düşünülebilir. Aynı şekilde İVTA uygulamasının glokom ve katarakt gibi potansiyel yan etkileri vardır.

Sonuç olarak; dirençli DMÖ tedavisinde tek doz 4 mg/0,1 ml İVTA ve 1,25 mg/0.05 ml İVBE etkili yöntemlerdir. Göz içine uygulanan bu iki ilacın etkinlik ve güvenilirliğini tam olarak belirlemek için her iki grupta da daha fazla hastanın olduğu çok sayıda çalışmanın yapılması gerekmektedir.