Son gelişmelere rağmen kesin tedavi eksikliği göz önüne alındığında, COVID-19 vakalarında erken ölüm riskini belirlemek için hızlı ve güvenilir biyo belirteçlere ihtiyaç vardır. Bu durumda tedavi yaklaşımının seçiminde zamanında ve doğru kararların alınması ve yüksek ölüm riski taşıyan hastaların erken dönemde tanınması büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, COVID-19 nedeniyle yoğun bakım ünitemizde takip edilen hastaların retrospektif analizi ve COVID-19 hastalığının prognozunda etkili faktörler olarak belirlenen laboratuvar parametreleri ile hastalık skorlama sistemlerinin (SOFA, APACHE II) yoğun bakım mortalitesi ile ilişkisi araştırılmıştır.
Akut solunum yetmezliği olan hastaların takip ve tedavileri koşullar elverdiği sürece yoğun bakım ünitelerinde yapılmaktadır. Yayınlanan vaka serilerinde COVID-19’a bağlı kritik hastalığı olanlarda mortalite oranları %16 ile %78 arasında değişmektedir 7-10.
Bizim çalışmamızda bu oran %71,5 olarak saptandı. Çalışmamızda mortalite oranın yüksek olmasının olası sebeplerinden birincisi yoğun bakıma çoğunlukla kritik hastalık grubundaki hastaların kabul edilmesi, yatıştaki APECHE skorlarının yüksek olması ve çoğunluğunun mekanik ventilasyon ihtiyacı olan hastalardan oluşuyor olması sayılabilir.
Çalışmalar erkek cinsiyetin COVID-19’a bağlı mortalite için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Bizim çalışmamızda da mortalite oranı erkeklerde yüksek bulunmuştur ancak aradaki farkın anlamlı olmamasının, çalışmaya dâhil edilen hasta sayısının nispeten düşük olmasından kaynaklandığını düşünmekteyiz.
Yapılan çalışmalarda yaşın COVID-19 için bir risk faktörü olduğu ve artan yaşla birlikte mortalitenin arttığı gösterilmiştir11,12. Bundaki önemli etkenlerden bir tanesi yaşla birlikte komorbid hastalıkların görülme oranlarının artmasıdır. Yaş ile doğal bağışıklık arasında bir ilişki olduğu ve doğal bağışıklık ileri yaşlarda giderek azaldığından, yaşlı insanların özellikle daha fazla enfeksiyon geliştirmeye eğilimli olduğu bilinmektedir13. Ayrıca ileri yaşlarda azalan organ fonksiyonu, artan komorbiditeler ve bunlara bağlı olarak birden fazla ilaç kullanımı gibi nedenler yaşlı insanları ilaç etkileşimlerine ve hastalıklara açık hale getirmektedir14. COVID-19’un genç hasta grubunda daha hafif seyrettiği ve mortalite oranlarının daha düşük olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Bizim çalışımızda da ölen ve sağ kalan hastaların yaş ortalaması arasında anlamlı bir fark saptanmıştır. İleri yaş grubunda mortalitenin yüksek olması artmış komorbiditenin varlığı ve organ fonksiyonlarındaki azalma ile açıklanabilir.
Çalışmamızda hastaların %35’inde sepsis, %90’ında ARDS tablosu gelişmiştir. MAS tablosu hastaların %42,5’inde görülmüştür. Mortalite; sepsis gelişen hastalarda % 94,3, ARDS gelişen hastalarda %78,3, MAS gelişen hastalarda %75,3, koagülasyon bozukluğu gelişen hastalarda %77,4 ve böbrek yetmezliği gelişen hastalarda ise %88,7 olarak gerçekleşmiştir. Sepsis şiddetli COVID-19'lu hastalarda yüksek oranda ölüme yol açan bir multiorgan disfonksiyonu sebebidir. Otuz iki çalışmayı içeren yakın tarihli bir sistematik derleme, COVID-19 hastalarında çeşitli organ işlev bozukluklarının ve destek ihtiyacının yaygınlığını göstermiştir. Buna göre COVID-19 ile kabul edilen yoğun bakım hastalarında solunum desteği yaşamın sürdürülmesi için gereken esas tedaviyi oluşturmaktadır. Solunum fonksiyon bozukluğu ile ölüm arasında açık bir ilişki olduğu, bununla birlikte, kardiyovasküler ve akut böbrek hasarı gibi diğer işlev bozukluklarının eşzamanlı varlığı, ölüm riskini önemli ölçüde artırdığı bildirilmiştir15.
Yoğun bakım ünitelerinde COVID-19 bağlı ölüm nedenlerine dair sağlam veriler yoktur. ARDS'nin ölüm oranı yüksek olmasına rağmen, dirençli hipoksemiye bağlı ölümün nadir olduğu bildirilmektedir. COVID-19 hastalarında bildirilen ölüm nedenleri azdır ancak ölüm nedenleri arasında solunum yetmezliği önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Küçük çalışmalarda, hastaların %53'ünde ve %45'inde ölüm nedeni olarak solunum yetmezliği bildirilmiştir ve hastaların çok düşük bir yüzdesi şok ve çoklu organ yetmezliğinden ölmektedir16,17. Ketchem ve ark. COVID-19 hastasının ölüm nedenini değerlendirmişler ve ölümden önce en sık görülen organ disfonksiyonunun pulmoner (%81,7), nörolojik (%57,3) ve renal (%39) olduğunu göstermişler18. Ayrıca vakaların %40,2'sinde septik şok olduğunu ancak septik şokun sadece olguların %26.8'inde birincil ölüm nedeni olarak kabul edildiği bildirmişlerdir. Gupta ve ark. ise 787 COVID-19 hastanın ölüm nedenini analiz etmiş ve bunların %92.7'sinin solunum yetmezliğinden öldüğünü bulmuştur. Sonuç olarak COVID-19 hastalarında sepsis, ARDS, böbrek yetmezliği ve koagülasyon bozukluğu gibi nedenler ölüm sebebi olarak görülmektedir19.
COVID-19’da mortalite çeşitli komorbid hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Wang ve ark.’nın yayınladığı bir meta-analizde, kardiyovasküler hastalığı olanlarda COVID-19’a bağlı ciddi hastalık riskinin 3-4 kat artmış olduğu bulunmuştur20. Hipertansiyon ve diyabetin mortalite için risk faktörleri olup olmadığı incenlemiş ancak çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Bu çalışmalarda genellikle komorbidite şiddeti veya hasta yaşına göre sınıflandırma yapılmamış olması kısıtlılıklarıdır21-23.
Bizim çalışmamızda kardiyovasküler hastalıklar en sık rastlanılan komorbidite olmakla birlikte mortalitenin kardiyovasküler hastalığı olanlarda ve olmayanlarda benzer olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Ayrıca diyabet, pulmoner hastalık ve sigara kullanım öyküsüne göre mortalite oranları açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu sonuçlar özellikle ileri yaş grubunda komorbiditelerin COVID-19 mortalitesinde bağımsız risk fark faktörü olmadığı yönündeki çalışmaları desteklemektedir.
COVID-19'un klinik seyri, asemptomatik formlardan kritik hastalığa kadar değişkenlik gösterdiği için tanı anında genellikle seyri tahmin etmek oldukça zordur. Acil tıbbi müdahale gerektiren hastaları belirlemek ve ilişkili ölüm oranlarını tahmin etmek için mevcut bir prognostik biyobelirteç bulunmamaktadır. BT bulgularından ön tanı ve hastalığın seyrinin tahmin edilmesinde klinik olarak yararlanılmaktadır. BT skoru ile hastalık şiddeti arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar yapılmıştır. Birçok çalışma, bu skor ile hastalık şiddeti arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermiştir24-26.
Bu çalışmada hastaların ilk tanı veya servise yatış zamanında çekilen akciğer tomografilerini değerlendirdik ve tomografi bulgularının COVID-19 ile uyumlu olup olmamasına göre sınıflandırdık. Bu sınıflama ile mortalite arasında anlamlı bir ilişki olmadığını saptadık. Bunun iki sebeple açıklayabiliriz birincisi hastaların %77’si gibi yüksek bir oranda tipik bulgulara sahip olması, ikincisi ise tomografi bulgularının hastaların çoğunluğunda erken döneme ait olması nedeniyle ilerleyen dönemde gelişen akciğer tutulumunu doğru yansıtmamasıdır.
SOFA ve APECHE II skorlama sistemleri, hastalığın şiddetini ve organ bozukluklarının durumunu belirlemek, prognozu tahmin etmek için kullanılır. Yapılan çalışmalarda COVID-19 hastalarında daha yüksek SOFA ve APECHE II puanlarının mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (27-29). Bizim çalışmamızda, ölen hastaların SOFA ve APECHE II skorları sağ kalan hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.
Çalışmamızda hayatta kalmayan hastalarda prokalsitonin düzeyinin yoğun bakıma yatışta sağ kalan hastalarla benzer olduğu ancak 7. ve 14. günlerde anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Ölen ve sağ kalan hastaların CRP düzeyleri arasında da anlamlı bir fark saptanmıştır. Bakteriyel enfeksiyonlarda olduğu gibi prokalsitonin ve CRP, hastaların klinik durumları ve diğer laboratuvar parametreleri ile birlikte değerlendirildiğinde COVID-19 virüs enfeksiyonunun prognozunun belirlenmesinde faydalı olacaktır.
Çalışmamızda yoğun bakıma ilk yatışta ve yatışın ilk haftasında ölen ve sağ kalan hastaların lenfosit sayıları arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Yatışın 14. gününde gününde lenfosit sayısı ölen hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü. Ölen hastalarda yatıştan itibaren lenfosit sayısında anlamlı bir düşüş olurken sağ kalan hastalarda anlamlı bir düşüş gerçekleşmedi. Bu sonuçlar lenfosit sayısında düşüklüğün ve düşüşün mortalitenin bir göstergesi olacağını düşündürmektedir. Daha önce yapılan bir çalışmada COVID-19 tanısı konan hastalarda lenfosit yüzdelerinde bir birimlik bir artış ile mortalite riskinin %43,4 oranında azaldığı ve düşük lenfosit yüzdesinin 28 günlük mortaliteyi öngörmede etkin olduğu gösterilmiştir30.
Çalışmamızda yoğun bakım yatışında benzer düzeyde olan PLT sayılarının ölen hastalarda 7 ve 14. günlerde anlamlı bir düşüş gösterdiği bu günlerde ölen hastalarda sağ kalanlara göre anlamlı düzeyde düşük olduğu sonucuna ulaştık. Bu sonuçlar literatürde COVID-19 pnömonisi nedeniyle ölen hastaların trombosit sayılarının hayatta kalanlara göre daha düşük olduğunu belirten birçok çalışmanın sonuçları ile uyumludur30-32.
Çalışmamızda yoğun bakımda COVID-19’a bağlı ölen hastaların LDH düzeylerinin sağ kalan hastalardan yüksek olduğu ve sağ kalan hastalarda yoğun bakım sürecinde başlangıca göre LDH değerlerinde anlamlı bir azalma olurken ölen hastalarda anlamlı bir değişim olmadığı saptandı. Sepsisli hastalarda değişen glukoz metabolizmasının bir göstergesi olarak LDH'nin prediktif değeri araştırılmıştır. Bununla birlikte, yüksek bir LDH seviyesinin, olumsuz bir klinik sonucun bağımsız bir belirleyicisi olup olmadığı açık değildir. Çalışmamız COVID-19 hastalarında LDH değerinin mortalite ile ilişkili olduğu yönündeki sonuçları desteklemektedir. Ancak şiddetli COVID-19 hastalarında yüksek LDH düzeylerinin akciğer hasarı ve doku hasarı ile ilişkisi ve potansiyel mekanizmaları için daha detaylı çalışmalara ihtiyaç vardır.
COVID-19'un hemostatik anormallikler ile ilişkili olduğu ve hayatta kalmayanlarda belirgin şekilde yüksek D-dimer seviyeleri gözlendiği bildirilmiştir33,34. Bizim çalışmamızda ölen ve sağ kalan hastalarda yoğun bakıma yatış ve takip eden günlerde D-dimer düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmamış olup ölen hastalarda 7. gündeki yüzde değişimi daha yüksek ve anlamlıdır.
Çalışmamızda yoğun bakımda COVID-19’a bağlı ölen hastaların LDH düzeylerinin sağ kalan hastalardan yüksek olduğu ve sağ kalan hastalarda yoğun bakım sürecinde başlangıca göre LDH değerlerinde anlamlı bir azalma olurken ölen hastalarda anlamlı bir değişim olmadığı saptandı. Sepsisli hastalarda değişen glukoz metabolizmasının bir göstergesi olarak LDH'nin prediktif değeri araştırılmıştır. Bununla birlikte, yüksek bir LDH seviyesinin, olumsuz bir klinik sonucun bağımsız bir belirleyicisi olup olmadığı açık değildir. Çalışmamız COVID-19 hastalarında LDH değerinin mortalite ile ilişkili olduğu yönündeki sonuçları desteklemektedir. Ancak şiddetli COVID-19 hastalarında yüksek LDH düzeylerinin akciğer hasarı ve doku hasarı ile ilişkisi ve potansiyel mekanizmaları için daha detaylı çalışmalara ihtiyaç vardır.
COVID-19'un hemostatik anormallikler ile ilişkili olduğu ve hayatta kalmayanlarda belirgin şekilde yüksek D-dimer seviyeleri gözlendiği bildirilmiştir33,34. Bizim çalışmamızda ölen ve sağ kalan hastalarda yoğun bakıma yatış ve takip eden günlerde D-dimer düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmamış olup ölen hastalarda 7. gündeki yüzde değişimi daha yüksek ve anlamlıdır.
Ölen ve sağ kalan hastaların ALT değerleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Ancak ALT değeri ölen hastalarda yükselme gösterirken, sağ kalan hastalarda anlamlı bir değişiklik görülmedi. Yoğun bakım yatışındaki AST değerleri ölen ve sağ kalan hastalarda benzer düzeyde iken ilerleyen günlerde ölen hastalarda AST değerinin anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu saptandı. AST ve ALT düzeyleri yoğun bakım yatışında mortalitenin bir göstergesi olarak kullanılamasa da klinik seyirde yükselmesinin hastalığın şiddeti ve yüksek mortalite ile işkili olabileceği düşünülmektedir.
Sonuç olarak, yoğun bakım gereksinimi olan COVID-19 hastalarının mortalitelerinin %71,5 gibi yüksek bir oranda olması; hastalarda gelişen sepsis, ARDS, MAS, koagülasyon bozukluğu ve böbrek yetmezliği gibi klinik durumlar, ileri yaş, yüksek SOFA ve APACHE II skoru, yüksek LDH, AST, ALT, CRP, prokalsitonin ve ferritin gibi biyokimyasal parametreler, düşük PaO2 /FiO2 oranı, düşük lenfosit yüzdesi ile açıklanabilmektedir. Bu parametrelerin prognozu öngörmedeki katkıları önemlidir.
Kısıtlılıklar: Çalışmamızda kolşisin, immün plazma, İVİG, anakinra ve tocilizumab gibi immünmodülatör tedavilerin uygulandığı ve uygulanmadığı hastalardaki mortalite oranları benzerdi. Ancak çalışmamızda bu tedavileri alan ve almayan hastaların iyi bir standardizasyonun yapılmamış olması, tedavi dozları ve sürelerine ilişkin yeterli veri olmaması gibi pek çok faktörden dolayı bu tedavi ajanlarının mortaliteye etkilerinin net bir şekilde ortaya koymak mümkün görünmemektedir. Bu verilerin desteklenmesi için daha iyi planlanmış geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
)
)
)
)
)
)
)