Apopitoz Yunanca’da apo(ayrı) ve ptosis(düşmek) kelimelerinden oluşan ve ilk olarak Kerr, Wyllie ve Currie adlı patologlar tarafından 1972 yılında kullanılan bir terimdir ⁴. 1983 yılında Duke ve ark, jel elektoforezi ile apopitozda endonükleazların aktive olarak DNA kırıklarına neden olduğunu göstermesi ile hücre ölümünün ilk biyokimyasal kanıtı elde edilmiş ve apopitoz ile ilgili çalışmalar hızlanmıştır. Apopitoz hasta ve gerekmeyen hücrelerin kontrollü ve genetik olarak kontrol edilen bir mekanizma ile çevre hücrelere zarar verilmeden yokedilme olayıdır ^4,5. Apopitoz fizyolojik durumlardaki hücre ölümü olsa da bazı patolojik etkenlerle de ortaya çıkabilir, hücre bütünlüğünü bozarak nekroza neden olan her durum hücre hala yaşıyorsa apopitozla sonuçlanabilir.

Organizmada Hücre Ölümünün Mekanizmaları
Organizmada yaşamakta olan hücreler nekroz ve apopitoz olmak üzere iki farklı yolla ölürler. Bu iki mekanizma karakteristik morfolojik ve biyokimyasal özellikleriyle birbirinden ayırt edilebilir. Apopitozu nekrozdan ayıran en önemli özellikler apopitozda hücrelerin toplu olarak değil teker teker ölmesi, aktif protein sentezinin gerekmesi, fagositoz sırasında proteolitik enzimlerin ortaya yayılmaması, hücre zarının ve organellerin bütünlüklerinin korunması ve inflamatuar bir yanıt oluşmamasıdır ⁶. Apopitoz elektron mikroskobik çalışmalarda TUNE L (+) karakteristiklere sahiptir. Hücresel şişme yoktur. Hücre içi Ca++ miktarları düşüktür. DNA da internükleozomal tam kırılma ve mitokondride etkilenme meydana gelir. Apopitoz ölüm reseptörleri ile indüklenebilir.

Organizmada Apopitotik hücre ölümünün gözlendiği durumlar
Embriyonal ve fötal dönemde, özellikle sinir sisteminin ve immün sistemin normal gelişiminde apopitoz önemli görev almaktadır Bu, sinir sisteminin gelişim sırasında oluşan çok fazla sayıdaki nöronların hedef sayıya indirilmesi, aksonları hedeflerine ulaşmayan nöronların ortadan kaldırılarak nöronlarla hedef organlar arasında oluşan bağlantı hatalarının onarılması, immün sistemde oluşan fazla ve otoreaktif hücrelerin ortadan kaldırılarak bunların embriyoya ve fötüse zararının engellenmesi şeklinde olur ⁷.

Apopitoz erişkinlerde hormonal yetmezliğe bağlı organ gerilemelerinde, özellikle mensturasyonda endometriyal hücre yıkımı, menopozda over folliküllerinin atrezisi, laktasyon sonrasında meme bezi gerilemesi ve orşiyektomi sonrasında prostat atrofisinin gelişmesinde rol oynamaktadır ⁵.

Proliferasyona uğrayan hücre topluluklarında rol oynayarak dokulardaki hücre homeostazının sağlanmasında, tümörlerin regresyona gittikleri dönemlerde de apopitoz görülmektedir. Ayrıca T ve B lenfositlerdeki sitokin yetersizliğinde hücreler apopitozla ortadan kaldırılabilmektedir. Hücresel immün red ve graft versus host reaksiyonlarında sitotoksik T lenfositleri aracılığıyla apopitoz oluşmaktadır. Pankreas, parotis ve böbrek gibi organlarda kanal tıkanıklıklarına bağlı gelişen atrofilerde, viral hepatit gibi çeşitli viral hastalıklarda, hücrelerdeki hasarlanma durumlarında (ısı, radyasyon, antikanser ilaçlar, hipoksi vb.) ve yaşlılıkta apopitoz izlenmektedir ^5-7.

Apopitozda biyokimyasal değişiklikler
Hücrelerde apopitoza yol açan bir tek mekanizma olmamakla birlikte pek çok hücre tipinde erken apopitozda sitoplazmada iyonize kalsiyumun arttığı izlenmiştir ⁹. Apopitozda en önemli biyokimyasal olay endojen endonükleaz enziminin aktivasyonu ile DNA’nın kırılmasıdır. Bu enzim Ca⁺⁺ ve Mg bağımlı olduğundan aktivasyonu için hücre içi kalsiyumun artması gerekmektedir. Enzim DNA’yı 200 baz çiftlik parçalara ayırarak kırılmalar oluşturur ve jel elektroforezinde merdiven paterninin oluşmasına yol açar. Buna karşılık nekrozda çok sayıda endonükleaz enzimi aktive olduğundan DNA düzensiz parçalanarak merdiven paterni oluşmaz ¹⁰. Apopitozda transglutaminaz aktivitesi artarak apopitoza giden hücrenin zarı değişikliğe uğrar ve proteolize dirençli hale gelir. Bununla birlikte hücre içi çapraz bağların artması ile hücre içeriği dışarıya çıkmaz ve inflamatuar cevap oluşmaz. Değişen zar yapısı çevre hücrelerin apopitotik hücreyi tanımasına olanak tanıdığından hücreler fagosite edilir ¹¹. Apopitozun varlığı elektron mikroskopi, agaroz jel elektroforez, flow sitometri ve in situ işaretleme teknikleri ile gösterilebilir. Bugün için en sık kullanılan in situ işaretleme tekniği TUNEL (terminal deoxyribonucleotidyl transferasemediated dUDP-biotin nick and labeling) adı verilen parçalanmış DNA kırıklarının tespitini sağlayan yöntemdir ¹². Apopitoza gidecek olan bir hücrenin erken evrede gösterilmesi ise son yıllarda tanımlanan M30 fare monoklonal antikorları ile yapılan immün enzim köprü tekniği ile olabilmektedir ^13,14.

Apopitozda hücre ölümünün aşamaları
1. Apopitozun başlatılması
Bir hücrede apopitozun başlaması için öncelikle genetik mekanizmayı harekete geçirecek bir hücre içi veya hücre dışı sinyal gelmelidir. Hücreler için gerekli olan çevre hücrelerden ve ekstrasellüler matriksten gelen yaşam sinyalleri ve büyüme faktörleri düzenli ve yeterli miktarda olmazsa hücreler apopitoza giderler. Bu sinyallerin kesilmesi ile apopitozun nasıl başladığı tam olarak bilinmemesine karşın büyüyen hücrelerde bir çekilme olduğunda hücrelerin metabolizmalarında ani bozulmalar ve hücre siklusunda duraklamalar olduğu hücre kültürlerinde gözlenmiştir ⁷.

Bazı sitokinler hücre zarındaki reseptörlere bağlanarak ölüm programını harekete geçiren sinyaller üretebilirler. Apopitozda görevli membran reseptörleri içinde en önemli grup tümör nekroz faktör reseptör (TNFR) ailesidir. Bir kısmı apopitoz oluştururken bir kısmı proliferasyona neden olan bu reseptör ailesi içerisinde, apopitoz oluşturan Fas ve TNRF 1 reseptörleri uyarıldığında hücrenin stoplazmasında bulunan parçaları adaptör proteinlere bağlanırlar. Adaptör proteinlerin ölüm effektör parçaları ise apopitoz için başlatıcı kaspazlara bağlanırlar ⁷. Fas-fas ligand aracılı apoptitoz hücre yüzey reseptörü Fas (CD95, APO-1) aracılığıyla oluşur. Fas ligandın Fas proteinlerine bağlanması ile Fas reseptörünün hücre içindeki parçası Fas adaptör proteinle birleşerek ölüm başlatan sinyal kompleksini, bu da prokaspaz 8’ in aktifleşmesini sağlar. Fas ligandın T hücreleri membranındaki Fas reseptörüne bağlanması ile immün reaksiyonla aktive olmuş ve görevlerini tamamlamış olan lenfositlerin apopitoz ile yok edilmeleri sağlanmış olur ^7,15. TNF’ün kendi reseptörleriyle birleşmesi ile reseptörün hücre içindeki parçası TRADD adlı adaptör proteinle birleşir, bu adaptör protein ise daha sonra FADD adlı Fas adaptör proteinle birleşerek prokaspaz 8’i aktifleştirerek apopitoza neden olur ⁷. Sitotoksik T lenfosit aracılı apopitozda ise sitotoksik T lenfositlerin yabancı antijeni tanımasıyla yüzeylerinde oluşan Fas ligand ile hedef hücrelerin Fas reseptörlerine tutunmasıyla başlamakta ve lenfositlerin sitoplazmalarında bulunan perforin ile transmembran porlar oluşturarak sitoplazmalarına granzyme B enzimini salgılarlar. Bu enzim ise hedef hücrelere girerek kaspazları aktive etmektedir.

Ayrıca bu sinyal ve faktör eksiklikleri ve ölüm reseptörlerinin aktivasyonu dışında hipoksi, ısı, antikanser ilaçlar, radyasyon, gamma ve ultraviyole ışınları gibi dış etkenler de DNA hasarı oluşturarak apopitoz oluştururlar ⁷.

DNA hasarı, hücre içi Ca⁺⁺ seviyesindeki artış, hücre içi pH’sında düşme, metabolik ve/veya hücre siklus bozuklukları gibi hücre içinden gelen sinyaller de hücreyi apopitoza götüren merkezi ölüm sinyallerini oluşturabilirler ⁷.

2. Hücre içi proteazların aktivasyonu
İç ve dış sinyallerle hücre içindeki bir grup proteaz aktive olur ki bunlara kaspaz(caspase= cysteine-containing aspartate specific proteases) adı verilmektedir. Kaspazlar başlatıcı ve sonlandırıcı olmak üzere ikiye ayrılırlar. Ölüm reseptörleri adaptör proteinler aracılığıyla, iç sinyaller ise mitokondri aracılığıyla başlatıcı kaspazları, aktive olan başlatıcı kaspazlar da zincirleme olarak diğer kaspazları aktive ederler ⁷. İç sinyallerle oluşan apopitozda mitokondri önemli rol oynar. Sinyaller dış mitokondri zarında geçirgenlik artışına neden olurlar. Mitokondri dış zarının geçirgenliğini bazı proteinler ayarlamaktadır ki bunların en önemlisi bcl-2 grubu proteinlerdir. Bu gruptaki proteinlerin bir kısımı antiapopitotik bir kısmı proapopitotiktir (17, Tablo-1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Apopitozu regüle eden proteinler

Bcl-2 proteini antiapopitotiktir ve mitokondri dış membranına ve apopitoz proteaz aktive edici faktör 1(apaf 1) e tutunmuştur. Hücrenin içinden alınan apopitotik sinyaller apaf 1’in mitokondriden ayrılmasına neden olur, bu ayrılma dış mitokondri zarının geçirgenliğini artırır. Bu geçirgenlik artışı, mitokondrinin iki zarı arasında bulunan sitokrom c’nin sitozole çıkmasına yol açar. Sitokrom c’nin sitoplazmada apaf 1, kaspaz 9 ve ATP ile birleşmesi ile oluşan apopitozom, sonlandırıcı kaspaz olan kaspaz 3’ü aktive ederek apopitoza neden olur ¹⁸. Hücrede iç veya dış nedenlerle DNA hasarı oluştuğunda aktive olarak apopitoza neden olabilen genlerden en önemlisi p53 genidir. İnsan tümörlerinin yarısından fazlasında mutasyona uğradığı saptanan bu genin kanser oluşumunu önlemede önemli rol oynadığı kabul edilmektedir. Normalde inaktif durumda bulunan p53 geni hücrenin geç G 1 fazında kalarak S fazına geçmesini engeller. Böylece hücre siklusu durdurularak oluşmuş olan DNA hasarlı hücrenin çoğalması engellenir. P53 geni DNA tamiri yapan proteinlerin transkripsiyonunu sağlar. Bu proteinler ile DNA hasarı tamir edilirse hücrenin siklusundaki blok ortadan kalkar. Hücre hasarının tamiri başarılı olmazsa bu gen bax proteinini aktive ederek mitokondri aracılığıyla hücrenin apopitoza giderek ölümünü sağlar. Böylece DNA hasarlı hücre ortadan kaldırılır ^7,19. Bir hücrede hücre içi bcl-2/bax oranı hücrenin apopitoza gidip gitmeyeceğine karar vermede son derece önemlidir. Eğer bax fazla ise hücre apopitoza gidecektir, bcl-2 fazla ise apopitoz inhibe olacaktır.

3. Hücrede oluşan biyokimyasal ve morfolojik değişiklikler:
Biyokimyasal değişiklikler
Sonlandırıcı kaspazlar aktive olduktan sonra sitoplazmada ve çekirdek içinde hedef proteinleri yıkarlar.

-DNA kırıklarının oluşumu
Hedef proteinlerden biri olan DNA endonükleaz ile çapraz bağ yapan bir proteindir. Kaspazlar bu proteini yıkarak endonükleazı serbestleştirirler. Çekirdek içine giren Ca ++- Mg ++ bağımlı endonükleaz, DNA kırıkları oluşturur. Kırıklar nükleozomların arasından mono veya oligonükleozomal olarak meydana gelir. 180 baz çifti ve katları şeklinde kırılma oluşur ²⁰.

-Hücre iskeletinin yıkılması
Kaspazların aktifleştirdiği bir başka protein ise hücre iskeletinin ana bileşenlerinden olan aktini yıkan proteindir. Aktin filamanlarının yıkımı ile hücre normal şeklini kaybeder ²⁰.

-Hücre membranı değişiklikleri
Kaspazların etkisiyle hücre zarının asimetrisi bozulur. Plazma zarının iç yüzündeki fosfatidilserin yer değiştirerek zarın dış yüzüne yerleşir. Ayrıca bazı apopitotik hücreler hücre zarlarında thrompospondin adlı adheziv bir glikoprotein ve bazı hücrelerin adhezyon molekülleri(ICAM 3)’i içerirler. Bu membran değişiklikleri apopitotik hücrelerin çevre fagositler tarafından fark edilip fagositozlarını sağlarken, transglutaminaz aktivasyonu ile membran proteinlerinde oluşan çapraz bağlanmalar membranların parçalanmasını ve apopitotik cisimlerin oluşmasını sağlarlar ⁷.

Morfolojik değişiklikler
Hücreler özelleşmiş yapılarını ve diğer hücrelerle olan temas yüzeylerini kaybederler. Su kaybederek küçülüp büzüşürler. Sitoplazmanın yoğunlaştığı ve organellerin birbirine yaklaştığı gözlenir. Membranlar bütünlüklerini korurlar. Organeller ise genelde sağlamdır, bazen ribozomlarda çökme izlenebilir. Sitoplazmada yüzeye paralel olarak yerleşmiş olan mikroflaman kümeleşmeleri ve endoplazmik retikulumda geçici genişlemeler görülür. Dilatasyona uğrayan sisternalar hücrenin yüzeyi ile birleşerek yüzeyde krater manzarası oluştururlar ancak mitokondriler genellikle normal yapılarını korurlar ⁷. Morfolojik olarak en önemli değişiklikler nükleusta izlenir. Kromatin çekirdek membranına yakın kısımlarda yoğunlaşarak değişik şekil ve büyüklükte çöker. Elektron mikroskobik incelemede kromatinin yoğun granüler yarımay, hilal veya yüzük şeklinde çekirdek membranının iç yüzünde yerleştiği gözlenir. Çekirdek te hücre gibi büzüşür ve bazen membranla sarılı olarak birkaç parçaya ayrılabilir. Nükleer porlar kromatinin membrana komşu olmadığı bölgelerde yoğunlaşırlar ⁷.

Apopitoz hematoksilen-eozin ile boyanmış kesitlerde ışık mikroskobunda da izlenebilir.

Hücreler koyu eozinofilik sitoplazmalı, bir veya birkaç parçalı piknotik çekirdekli olarak görünür. Çekirdek, kromatinin çekirdek membranının iç yüzüne yerleşmesi nedeniyle hilal veya yarımay şeklinde izlenebilir. Apopitotik süreç ilerledikçe hücrelerde sitoplazmik çıkıntılar oluşur. Hücre daha sonra membranla çevrili küçük parçalara ayrılır. İçlerinde sitoplazma ve sıkıca paketlenmiş organeller ve bazılarında çekirdek parçaları da mevcut olan apopitotik cisimler meydana gelir ⁷.

4. Fagositoz: Apopitotik cisimler çevredeki parenkim hücrleri ve fagositler tarafından fagosite edilerek dokulardan temizlenirler.⁷.

Apopitoz ile Göz Hastalıklarının ilişkisi
Retinal iskemi ve apopitoz: Retinanın geçici iskemisi nedeniyle iç retina katlarında meydana gelen gecikmiş hücre ölümünün diğer bir değişle apopitozunun hücre içine fazla kalsiyum girmesi, glutamatın toksisitesi ve ortaya çıkan serbest radikaller sonucu olabileceği gösterilmiştir ¹⁴. Ayrıca son dönemlerde yapılan deneysel bir çalışmada 5-10 dakika gibi kısa süreli geçici iskeminin de retinal tabakalarda apopitozu indüklediği ileri sürülmektedir²¹. Şimdilerde bir prostaglandin F2 alfa analogu ve oküler hipotansif ajan olan unoproston izopropilin in vitro olarak retinal progenitör hücreleri apopitozdan koruduğunu bildirilmektedir ²².

Glokom ve Optik Nöropatilerdeki Apopitoz
Glokomda apopitoz yoluyla gangliyon hücre ölümüne ait çeşitli hipotezler mevcuttur. Artmış intraoküler basınç nedeniyle aksoplazmik akımın blokajı ve buna bağlı olarak nörotrofinlerin çekilmesi sonucu DNA kırıklarının oluşması bu varsayımlardan biridir. Bir diğer varsayıma göre iskemi sonrası salınan glutamat nedeniyle hücre içine kalsiyum akışı olmakta ve yine DNA’da kırılmalar meydana gelmektedir. Vasküler disfonksiyon sonucu azalan arteryel basınç, otoregülasyon defekti ve vazospazm da glokomda gangliyon hücrelerinde apopitoza yol açabilmektedir. Levin ve ark iskemik optik nöropatili bir hastanın optik sinirini incelediklerinde gangliyon hücrelerinde apopitotik hücre ölümünü saptamışlardır ²³. Eksojen Brain derived growth factor’ün göziçine verilmesi optik sinir kesisi sonrasında gangliyon hücrelerinin hayatta kalma süresini artırmıştır ^24,25. Dreyer ve ark glokomlu hastaların vitreuslarında glutamat oranının arttığını göstermişlerdir ²⁶. Birçoğu halen deneysel olmak üzere nöroprotektif özelliği olan bir çok ajan bildirilmiştir. Betaksolol kalsiyum kanal blokasyonu etkisiyle nöroproteksiyon sağlayan bir ajandır. Alfa-2 adrenoreseptör agonisti olan brimonidinin deneysel çalışmalarda nöroprotektif ve antiapopitotik etkileri olduğu ve de Bcl-2 gibi antiapopitotik genleri uyararak nöronal koruma sağladığı rapor edilmiştir ^27-29.

Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu ve Apopitoz
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu(YBMD) nda druzenin oluşumu ile ilgili olarak çeşitli varsayımlar öne sürülmüştür. Burns ve Feeney en azından bazı druzenlerin apopitoz yolu ile Bruch membranı üzerine dökülmüş olan retina pigment epiteli (RPE) parçalarından oluştuğunu ileri sürmüşlerdir ^30,31. Yaşa bağlı makula dejenerasyonunun erken dönemlerinde RPE’de metabolize olmayan materyalin birikimi ile bu hücrelerde apopitoz meydana gelmektedir. Apopitotik RPE hücrelerinin parçaları Bruch membranında birikmekte ve sert druzen oluşmaktadır ²⁵. YBMD sonucu gelişen koroidal neovasküler membranlar incelendiğinde vaskülarizasyonu fazla olan membranlarda RPE hücreleri ve endotel hücrelerinde fazla miktarda apopitoz görülürken fibrotik membranlarda daha az olarak apopitoz izlenmiştir. Apopitoz ile RPE hücrelerinin kaybı ortamdaki anjiyojenik faktörlerin azalmasına neden olmakta ve membranlar fibrotik bir yapı kazanmaktadır ³².

Retina Dejenerasyonlarında Apopitoz
Apopitoz, hayvan modellerinde indüklenmiş veya kalıtımsal retina dejenerasyonlarında hücre ölümünün ana mekanizmasıdır. Retinitis pigmentoza(RP) da fotoreseptörlerin apopitoz yoluyla kaybedildiğine dair hayvan çalışmaları mevcuttur ^33,34. Hayvan modellerinde ışıkla indüklenen retinal dejenerasyonlar RP ile etkilenen insan donör retinalarında gözlenen patolojik değişikliklerle uyumluluk göstermektedir ³⁵. Ayrıca fotoreseptör hücrelerindeki apopitoz insan RP’sının erken safhalarında görülmektedir ³⁶. Chen ve ark gen tedavisi ile fotoreseptör apopitozunun engellenmesine yönelik çalışmalarında transgenik farelerde Bcl-2’nin yüksek düzeyde bulunuşunun fotoreseptör dejenerasyonunu engellediğini göstermiştir ³⁶. Yapılan başka bir çalışmada ise hücre çoğalmasını artırarak epiretinal membran oluşumuna neden olabilen fibroblast büyüme faktörü, fotoreseptör dejenerasyonlu ratlara subretinal enjekte edildiğinde, bazı deneklerde dejenerasyonun geçici olarak engellendiği gözlenmiştir ³⁷. Fotoreseptör apopitozunun engellenmesinde kalsiyum kanal blokörleri ve dopaminerjik yola etkili ilaçlarla sınırlı başarı elde edilmiştir ^39,40.

Retinoblastom ve Apopitoz
İnsan hücresinde supresor (onko) gen olan retinoblastom geni(Rb) inhibe olduğunda hücrenin bölünmesi sağlanmakta ve hücrede malign değişim oluşmaktadır. Retinoblastomlar immatür retinoblastlarda olan genlerin her iki allelinde de mutasyon olduğunda ve tümöral oluşumu apopitoza götürecek p53 geninin fonksiyon bozukluğunda ortaya çıkmaktadır ⁴¹. Radyoterapi, kemoterapi, hipertermi ve hormonal değişiklikler ile apopitozun arttırılması yoluyla tümör dokusunun ortadan kaldırılmasına yardımcı olunmaktadır ⁴².

Retina Dekolmanı ve Apopitoz
Travmatik retina dekolmanı olanlarda enüklee edilen gözler ile yapılan bir çalışmada hastaların %25’inde TU NEL (+) işaretleme saptanmıştır. Apopitozun fotoreseptörlerde mekanik hasar, kan dolaşımının bozulması, büyüme faktörlerinden yoksun kalma, RPE’nin ayrılması ve intravitreal, retinal ve subretinal hemorajinin toksik etkileri nedeniyle olabilceği düşünülmektedir ⁴³.

Kurugöz ve Apopitoz
Kuru gözlü köpeklerde yapılan bir çalışmada lakrimal beze infiltre olan lenfositlerde azalmış apopitoz ve buna bağlı olarak yoğun proliferasyon gözlenmesi ile Sjögren sendromunun patogenezinde apopitozun da rol oynayabileceği ileri sürülmektedir ⁴⁴. Ancak lakrimal asinar hücrelerde ve konjonktiva epitelinde lenfosite bağımlı, artmış apopitoz varlığı saptanmıştır. Siklosporin A kullanımının lenfositlerdeki apopitozu arttırırken asinar hücrelerde azalttığı ve kuru göz tedavisinde rol oynayabileceği düşünülmüştür ⁴⁵.

Üveit ve Apopitoz
Üveit gibi otoimmün hastalıkların patogenezinde apopitozun rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle Behçet, Sarkoidoz, sempatik oftalmi, multifokal koroidit ve Vogt Koyanagi Harada hastalığı olan hastalardan alınan koryoretinal biyopsiler incelendiğinde bu hastaların retina, koryoretinal skar ve granulomlarında apopitoza yol açan artmış Fas veya FAS ligand tespit edilmiştir ⁴⁶.

Kornea ve Apopitoz
Kornea doku organizasyonlarında, travmaya karşı yanıtta ve bazı korneal hastalıkların patogenezinde keratositlerdeki apopitozun rol oynadığı düşünülmektedir ⁴⁷. Yapılan çalışmalar korneal epitelin kazınmasının ve epitelin mikrokeratom kesisinin ön stromada yaygın keratosit apopitozuna yol açtığını göstermiştir ⁴⁸. Korneada epitel hasarı sonrası keratositlerde apopitoz oluşmakta, keratositlerin yerine aktif kollagen yapan keratositler gelmektedir ve yara iyileşme cevabı artmaktadır. Bu durum özellikle fotorefraktif keratektomi sonrası regresyona neden olmaktadır. Fotorefraktif keratektomi transepitelyal yapılırsa epitel ablase edilirken aynı zamanda ortaya çıkan sitokinler de laserle parçalanmakta ve keratosit apopitozu anlamlı derecede azalmaktadır ⁴⁸.

Herpetik keratit sonucu epitelin enfeksiyonu sonrasında da keratositlerde apopitoz olmaktadır. Böylece keratositler geçici olarak yok olmakta ve virüsün stromaya ve daha derine geçişi engellenmektedir ⁴⁹.

Son dönemlerde Psödofakik büllöz keratopati ve Fuchs’ korneal distrofisinin patofizyolojisinde apopitozun rol oynayabileceğine ilişkin sonuçlar da elde edilmiştir ⁵⁰. Ayrıca bir başka çalışmada ise tavşanlarda kültüre korneal fibroblastlarda seramid ile apopitozun indüklendiği ve bunun kaspaz kaskadı ve mitokondrial yolla olduğu ortaya koyulmuştur ⁵¹.

Günümüzde keratokonusun patogenezinde geçerli olan varsayım artmış keratosit apopitozudur ⁵². Bu varsayıma göre keratokonus korneada epitel stroma ilişkisindeki keratosit proliferasyon ve apopitoz dengesinin bozulmasından kaynaklanmakta ve apopitozun artması ile stroma zamanla incelmektedir. Önceki yıllarda keratokonusun patogenezinde tanımlanan iyi hareket göstermeyen sert kontakt lens kullanımı, gözün ovulması ve alerjik göz hastalıkları kronik epitel hasarını artırarak keratosit apopitozuna sebep olabilirler ⁴⁷.

Pterjiyum ve Apopitoz
Pterjiyum ile apopitoz arasındaki ilişkiyi araştıran çok sayıda çalışma olmasa da konjonktivada görülen apopitozun normal sürecinin aksaması sonucunda pterjium gelişiminin ortaya çıkabileceğini destekleyen yazarlar mevcuttur. Nüks pterjiyumun cerrahi dışı tedavisi ile ilgili araştırmalar için bu fikir yararlı olabilir ⁵³.

Apopitozu kontrol eden mekanizmaların ve apopitoz patogenezinin daha iyi anlaşılmasının, apopitoz ile ilişkili bahsedilen göz hastalıklarının engellenmesi veya bu hastalıklar için tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi açısından araştırmacılara yardım edeceği muhakkaktır.

1) Kinloch RA, Treherme JM, Furness LM. The pharmacology of apoptosis. Trends Pharmol Sci 1999; 20: 35-42.

2) Wilson SE. Stimulus-specific and cell type-specific cascades: emerging principles relating to control of apoptosis in th eye. Exp Eye Res 1999; 69: 255-266.

3) Quigley HA. Neuronal death in glaucoma. Prog Retin Eye Res 1999; 18: 39-57.

4) Kerr JFR, Willie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 239-257.

5) Wyllie AH, Duvall H. Cell death. In: McGee JOD, Iseacson PG, Wright M, eds. Oxford Textbook of Pathology, vol 1. USA, Oxford University Pres 1992: 141-147.

6) Bosman FT, Visser BC, Ooveren JV. Apoptosis: Pathophysiology of programmed cell death. Path Res Pract 1996; 192: 676-683.

7) Mountz JD, Zhou T. Apoptosis and autoimmunity. In: Kopman WJ, ed. A Textbook of Rheumatology: Artritis and allied conditions. Lippincott-Williams&Wilkins 2001.

8) Pole RJ, Qi BQ, Beasley SW. Patterns of apoptosis during degeneration of the pronephros and mesonephros. J Urol 2002; 167: 269-271.

9) Staunton MJ, Gaffney G. Apoptosis. Basic concepts and potential significance in human cancer. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 310-319.

10) Carson DA, Rbiero JM. Apoptosis and disease. The Lancet 1993; 341: 1251-1254.

11) Melino G, Annicchiarico-Petruzzelli M, Piedda L. Tissue transglutaminase and apoptosis: sense and antisense transfection studies with human neuroblastoma cells. Mol Cell Biol 1994; 14: 6584-6596.

12) Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol 1992; 119: 493-501.

13) Sung CH, Schneider BG, Agarwal N, Papermaster DS, Nathans J. Functional heterogenicity of mutant rhodopsins responsible for autosomal dominant retinitis pimentosa. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8840-8844.

14) Mosinger JL, Price MT, Bai HY, Yiao H, Wozniuk DF, Olney JW. Blockage of both NMDA and non-NMDA receptors is required for optimal protection against ischemic neuronal degeneration in the in vitro adult mammalian retina. Exp Neurol 1991; 113: 10-17.

15) Jones BA, Gores GJ. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of the liver, pancreas and intestine. Am J Physiol 1997; 273.

16) Budd RC. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis. J Clin Invest 2002; 109: 437-442.

17) Gastman BR. Apoptosis and its clinical impact. Head Neck 2001; 23: 409-425.

18) Gobe G, Zhang XJ, Cuttle L. Bcl-2 genes and growth factors in the pathology of ischemic acute renal failure. Immunol Cell Biol 1999; 77: 279-286.

19) Feri KF, Kroemer G. Mitocondria-the suicide organelles. Bio Essays 2001; 23: 111-115.

20) Sheikh MS, Fornace Aj-Jr. Role of p53 family members in apoptosis. J Cell Physiol 2000; 182: 171-181.

21) Oz O, Gurelik G, Akyurek N, Cinel L, Hondur A. A short duration transient ischemia induces apoptosis in retinal layers: An experimental study in rabbits. Eur J Ophthalmol. 2005; 15: 233-8.

22) Mukuno H, Nakamura M, Kanamori A, Nagai A, Negi A, Seigel G. Unoprostone isopropyl rescues retinal progenitor cells from apoptosis in vitro. Curr Eye Res. 2004; 29: 457-64.

23) Garcia-Valenzuela E, Shareef S, Walsh J, Sharma SC. Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma. Exp Eye Res 1995; 61: 33-44.

24) Mansour-Robaey S, Clarke DB, Wang YC, Bray GM, Aguayo AJ. Effects of ocular injury and administration of brain derived neurotrophic factor on survival and regrowth of axotomized retinal ganglion cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1632- 1636.

25) Nickells RW, Zack DJ. Apoptosis in ocular disease: a molecular reiew. Ophthalmic Genetics 1996; 17: 145-165.

26) Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, Podos SM, Lipton SA. Elevated glutamate levels in the vitreus body of humans and monkeys with glaucoma. Arch Ophthalmol 1996; 114: 299-305.

27) Osborne NN, Cazevielle C, Carvalho AI et al. In vivo and in vitro experiments show that betaxolol is a neuroprotective agent. Brain Res 1997; 75: 113-122.

28) Yoles E, Wheeler LA, Schwartz M. A2-adrenoreceptor agonists are neuroprotective in a rat model of optic nevre degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 65-73.

29) Wen R, Cheng T, Li Y. Alpha 2-adrenergic agonists induce basic fibroblast growth factor expression in photoreceptors in vivo and ameliorate light damage. J Neurosci 1996; 16: 5986-5992.

30) Hogan MJ. Role of retinal pigment ephitelium in macular disease. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1972; 76: 64-80.

31) Burns RP, Feeney-Burns L. Clinico-morphological correlations of drusen and Bruch membrane. Trans Am Ophthalmol Soc 1980; 78: 206-225.

32) Hinton DR, He S, Lopez PF. Apoptosis in surgically excised choroidal neovascular membranes in age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 1998; 116: 302-309.

33) Portera-Cailliau C, Sung CH, Nathans J, Adler R. Apoptotic photoreceptor cell death in mouse models of retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 974-978.

34) Renne CE, Grimm C, Hafezi F. Apoptotic cell death in retinal degenerations. Prog Retin Eye Res 1998; 17: 443-464.

35) Flannery JG, Farber DB, Bird AC. Degenerative changes in a retina affected with autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 1989; 30: 191-211.

36) Li ZY, Milam AH. In: Anderson, La Vail MM, Hollyfield JG, eds. Degenerative disease of thr retina. New York; Plenum, 1995: 1-8.

37) Chen J, Flanney JG, La Vail MM, Steinberg RH, Xu J, simon MI. Bcl-2 overexpression reduıces apoptotic photoreceptor cell death in three different retinal degenerations. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7042-7047.

38) Faktorovich EG, Steinberg RH, Yasumura D, Matthes MT, La Vail MM. Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature 1990; 347: 83-86.

39) Sahly I, Bar Nachum S, Suss Toby E. Calcium channel blockers inhibit retinal degeneration in the retinal degeneration-B-mutant of Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 435-439.

40) Bubenik GA, Purtill RA. The role of melatonin and dopamine in retinal physiology. Can J Physiol Pharmacol 1980; 58: 1457- 1462.

41) Hamel PA, Philips RA, Muncaster M, Gallie BL. Speculations on the role of RB in tissue-specific differentiation, tumor initiation and tumor progression. FASEB J 1993; 6: 846-854.

42) Tatlıpınar S, Kıratlı H. Apopitozis ve göz. T Oft Gaz 2000; 30: 587-597.

43) Chang CJ, Lai WW, Edward DP, Tso MOM. Apoptotic photoreceptor cell death after traumatic retinal detachment in humans. Arch Ophthalmol 1995; 113: 880-886.

44) Gao J, Schwalb TA, Addeo JV, Ghosn CR, Stern ME. The role of apoptosis in pathogenesis of canine keratoconjunctivitis sicca: The effect of topical cyclosporin A therapy. Cornea 1998; 17: 654-663.

45) Tsubota K, Fujita H, Tadano K et al. Improvement of lacrimal function by topical application of Cy A in murine models of Sjogren’s Syndrome. Invest Ophthaomol Vis Sci 2001; 42: 101- 110.

46) Chan CC, Matteson DM, Li Q, Whitcup SM, Nussenblatt RB. Apoptosis in patients with posterior uveitis. Arch Ophthalmol 1997; 115: 1559-1567.

47) Wilson SE, Kim WJ. Keratocyte apoptosis: Implications on corneal wound healing, tissue organization an disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 220-226.

48) Helena MC, Baerveldt F, Kim WJ, Wilson SE. Keratocyte apoptosis following corneal surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 276-283.

49) Wilson SE, Pedroza L, Beuerman R, Hill JM. Herpes simplex virus type 1 infection of corneal epithelial cells induces apoptosis of underlying keratocytes. Exp Eye Res 1997; 64: 775-779.

50) Szentmary N, Szende B, Suveges I. Epithelial cell, keratocyte, and endothelial cell apoptosis in Fuchs' dystrophy and in pseudophakic bullous keratopathy. Eur J Ophthalmol. 2005; 15: 17-22.

51) Kim TI, Pak JH, Tchah H, Lee SA, Kook MS. Ceramide-induced apoptosis in rabbit corneal fibroblasts. Cornea. 2005; 24:72-9.

52) Wilson SE, He YG, Weng J et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin-1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996; 62: 325-338.

53) Tan DTH, Tang WY, Liu YP, Goh HS, Smith DR. Apoptosis and apoptosis related gene expression in normal conjunctiva and pergium. Br J Ophthalmol 2000; 84: 212-216.