Gereç ve Yöntem: ASA I-II grubu 45 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar randomize olarak 3 gruba ayrıldılar. Standart genel anestezi uygulamasını takiben Grup-I’e; 1 mg/kg ketamin iv olarak uygulandı ve pnömoperitoneum oluşturulduktan sonra sonra 40 ml salin solüsyonu plasebo amacıyla intraperitoneal olarak uygulandı. Grup-II’ye; 1 mg/ kg ketamin iv olarak uygulandı ve 40 ml %0.25’lik ropivakain (100 mg) solüsyonu intraperitoneal olarak uygulandı. Grup-III’e ise; intravenöz salin ve 40 ml %0.25’lik ropivakain (100 mg) solüsyonu benzer şekilde uygulandı. Postoperatif analjezi, hasta kontrollü iv morfinle sağlandı. Hastaların ağrı düzeyleri görsel analog skala (VAS) ile belirlendi. Grupların 0, 30 dk, 1, 2, 4, 6, 12, 24. saatlerdeki VAS skorları ile 24 saatlik total morfin tüketim (TMT) miktarları karşılaştırıldı.

Bulgular: Postoperatif ağrı skorlar karşılaştırıldığında takip edilen tüm zaman birimlerinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlılık vardı. Grupların ikili karşılaştırılmasında II. ve III. Gruplardaki VAS skorları, I. Gruba göre tüm zaman birimlerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.001). Grup-II ile Grup-III’ ün VAS skorları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Grupların TMT’ leri karşılaştırıldığında ise Grup-I’ in TMT miktarı diğer gruplara göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.01). Grup-II ile Grup-III arasında ise anlamlı farklılık yoktu.

Sonuç: Laparoskopik kolesistektomilerde intraperitoneal ropivakain enjeksiyonu postoperatif ağrı tedavisinde etkili bir yöntemdir ve bunun intravenöz ketamin ile kombine edilmesi ek bir fayda sağlamamaktadır. ©2006, Fırat Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Woolf ve Thompson ⁴ santral sensitizasyonun, indüklenmesi ve devamının N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör aktivasyonuna bağlı olduğunu ve bundan dolayı NMDA-reseptör antagonistlerince önlenebileceğini göstermiştir. Daha önceki çalışmalarda NMDA reseptör antagonistlerinin morfin ve lokal anestezik ilaçların etkilerini potansiyalize edebildikleri gösterilmiştir ^5-7. Bu durumda, NMDA reseptör antagonistleri grubuna dahil olan ketamin postoperatif ağrı tedavisinde additif veya sinerjik etki sağlayabilir.

Lokal anesteziklerin postoperatif analjezi sağlama amacı ile periferal kullanımı bazı cerahi girişimler için popüler bir uygulama olmuştur. Açık cerrahide yara üzerine lokal anestezik infiltrasyonunun daha ziyade herni onarımı gibi küçük cerrahi girişimlerde etkili olduğu ancak orta ve büyük cerrahi girişimlerde daha az faydalı olduğu bildirilmiştir ^8,9. Açık cerrahi tekniklerle karşılaştırılınca, laparoskopik cerrahi, azalmış cerrahi travma oluşturan minimal invaziv bir tekniktir ve günübirlik cerrahi şeklinde uygulanır. Bu nedenle laparoskopik cerrahide, lokal anesteziklerin periferik kullanımı klinik olarak erken postoperatif devrede oluşan ağrının sağaltımına katkıda bulunabilir.

Bu çalışmanın amacı; operasyon öncesi düşük doz ketamin uygulaması veya intraperitoneal lokal anestezik uygulaması gibi değişik preemptif analjezi modellerinin laparoskopik kolesistektomi sonrası ağrı sağaltımı üzerine etkisini araştırmak ve bu iki yöntemin bir arada kullanılmasının analjezik etkinliği artırıp artırmadığını tespit etmektir.

Olgular 3 gruba ayrıldılar. Bütün gruplara genel anestezi indüksiyonu uygulandı. Anestezi indüksiyonu için 1 µg/kg fentanil, 2-3 mg/kg propofol ve kas gevşemesi için 0.1-0.15 mg/kg sis-atrakuryum iv yoldan verildi. Endotrakeal entübasyonu takiben idamede %50 O2+ %50 N2O ile %1-2 MAC konsantrasyonda sevofluran verildi. Kas gevşemesi için gerektikçe ek olarak sis-atrakuryum 0.03-0.04 mg/kg dozunda uygulandı. Ventilasyon end-tidal CO2 35-40 mmHg arasında olacak şekilde ayarlandı. Laparoskopi sırasında karın içi basıncı 15 mmHg ile sınırlandırıldı.

Standart genel anestezi uygulamasını takiben Grup-I’e; ketamin 1 mg/ kg dozunda insizyondan yaklaşık 10 dk önce olacak şekilde iv yoldan uygulandı ve pnömoperitoneum oluşturulduktan sonra 40 ml salin solüsyonu plasebo amacıyla intraperitoneal olarak uygulandı (20 ml hepatodiagrafmatik alana, 10 ml safra kesesi alanına, 10 ml karaciğer-böbrek arası sahaya püskürtüldü). Grup-II’ye; 1 mg/ kg ketamin iv yoldan uygulandı ve 40 ml %0.25’lik ropivakain (100 mg) solüsyonu aynı şekilde intraperitoneal olarak uygulandı. Grup-III’e ise; intravenöz salin ve 40 ml %0.25’lik ropivakain (100 mg) solüsyonu intraperitoneal olarak benzer şekilde uygulandı. Ne denekler nede araştırıcı hangi deneğin hangi gruba alındığını bilmiyordu.

Cerrahi sonrası hastalar derlenme odasına transfer edilip PCA cihazı takıldı. Postoperatif analjezi, hasta kontrollü iv morfinle sağlandı (bolus,1 mg; kilitli kalma süresi,7 dak; maksimum doz, 20 mg/4 saat). Hastaların ağrı düzeyleri VAS skorlaması ile belirlendi. Grupların 0 dk, 30 dk, 1, 2, 4, 6, 12, 24. saatlerdeki VAS skorları ile 24 saatlik total morfin tüketim (TMT) miktarları karşılaştırıldı.

İntraoperatif cerrahi komplikasyon ( laparoskopik cerrahiden açık cerrahiye geçme, şiddetli kanama vs) veya lokal anestezik toksisitesine ait bulgular (şiddetli hipotansiyon, bradikardi) kayıt edildi. Postoperatif dönemde ketamine ve/veya lokal anestezik toksisitesine ait olası bulgular değerlendirildi. Bunlar; hallusinasyon, nistagmus, psikomotor eksitasyon, solunum depresyonu, sedasyon ve şiddetli hipotansiyon ve bradikardi idi.

Elde edilen verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde, SPSS 9.0 istatistik paket programı kullanıldı. Ölçümler ortalama ± Standard Sapma olarak sunuldu. Veriler “Kruskal- Wallis varyans analizi“ ile değerlendirilip istatistiksel olarak anlamlı olanlar “Mann-Whitney U” testi ile karşılaştırıldı. P<0.05 anlamlı olarak kabul edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Grupların demografik özellikleri ve operasyon süresi (Ort ± SD)

Grupların postoperatif ağrı skorları karşılaştırıldığında takip edilen tüm zaman birimlerinde istatistiksel olarak anlamlılık vardı. Grupların ikili karşılaştırılmasında II. ve III. Gruplardaki VAS skorları, I. Gruba göre tüm zaman birimlerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.001). Grup-II ile Grup-III’ün VAS skorları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Şekil 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Grupların VAS Skorları

Grupların TMT’leri karşılaştırıldığında ise Grup-I’in TMT miktarı diğer gruplara göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.01). Grup-II ile Grup-III arasında ise anlamlı fark yoktu (Şekil 2).

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 2: Grupların morfin tüketim miktarları (mg)

Hastaların hiçbirinde intraoperatif ve postoperatif dönemde cerrahi komplikasyon, ketamin veya lokal anestezik toksisitesine ait bir komplikasyon gözlenmedi.

Çalışmamızda, santral sensitizasyonun önlenmesi için hem lokal anestezikler ile periferik blokaj sağlayarak nosiseptif impulsların santral iletimini engellemeyi hem de ketamin ile NMDA reseptör antagonizmasını sağlayarak santral sensitizasyonun önlenmesi amacını taşıdık. Bu iki yöntemin birbirine üstünlüğü olup olmadığını ve/veya birlikte kullanılmalarının sinerjistik etkisinin olup olmadığını araştırmış olduk. Böyle bir araştırma için laparoskopik kolesistektomi operasyonunun, minimal invaziv ve doku hasarının çok olmadığı bir girişim olması, olguların operasyon sürelerinin benzer olması ve ameliyat tekniğinin standart olması nedeniyle araştırmamız için uygun bir model oluşturduğunu düşündük.

Çalışmamızda analjezik teknik olarak; intraperitoneal teknik seçmiş olmamızın nedeni; bu metodun pek çok araştırıcı tarafından laparoskopik kolesistektomide postoperatif ağrıyı kontrol etmede etkin olduğunun gösterilmesi ^10-14, minimal risk taşıyan non-invaziv bir teknik oluşu ve oldukça kolay uygulanışıdır. Araştırmamızda lokal anestezik olarak 40 ml %0.5’lik ropivakain kullandık. Çünkü kullanılan volüm, cerrahi işlem alanını kapsayacak geniş bir alana püskürtülmektedir. Ayrıca bu volüm ve dozda ropivakainin (100 mg) intraperitoneal uygulanan 300 mg /40 ml ropivakaine benzer analjezi oluşturduğu ve farmakokinetik olarak yüksek doza göre anlamlı derecede düşük plazma ilaç konsantrasyonun yol açtığı gösterilmiştir ¹⁵.

Pasqualucci ve ark.ları ¹² intraperitoneal yoldan uygulanacak lokal anesteziğin uygulama zamanının postoperatif analjezi için oldukça önemli olduğunu bildirmişlerdir. Zira araştırıcılar, cerrahi işlemden önce ve/veya sonra intraperitoneal lokal anestezik uygulamasının kontrol grubuna göre postoperatif ağrı yoğunluğunda ve analjezik tüketiminde azalmaya yol açtığını ancak preoperatif grupta bu azalmanın daha belirgin olduğunu bildirmişlerdir. Araştırıcılar, posterior boynuzdaki nöronal sensitizasyonu azaltmak için en uygun zamanlamanın nosiseptif stimulus oluşmadan önce lokal anestezik vermek olduğu gerçeğini de teyit etmişlerdir. Bu nedenle çalışmamızda lokal anesteziği operasyon öncesi uyguladık.

Moiniche ve ark.ları ⁹ tarafından yapılmış metaanalizde, laparoskopik cerrahide lokal anestezik infiltrasyonunun postoperatif analjezi üzerine etkinliği araştırılmıştır. Bu çalışma sonucunda, laparoskopik kolesistektomi ameliyatlarında intraperitoneal lokal anestezik uygulamasının postoperatif analjezi sağlamada etkinliği ile ilgili çok kesin sonuçlar olmadığını ve randomize kontrollü çalışmalarda ki farklı sonuçların nedenini açıklamanın zor olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada, negatif ve pozitif sonuç çıkan çalışmalarda, uygulanan dozlar, CO2 insuflasyon basıncı gibi bazı değişkenler benzer olduğu halde değişik sonuçlar çıktığı bildirilmiştir. Sonuç olarak araştırıcılar intraperitoneal lokal anestezik uygulamasının postoperatif analjezi üzerine bir miktar etkili olabileceği sonucuna varmışlardır.

Cerrahi travmaya bağlı olarak spinal kordda meydana gelen değişikliklerin NMDA reseptörleri aracılığı ile meydana geldiğinin anlaşılması ile NMDA reseptör antagonistlerinin iyi bir preemptif ajan olabileceği düşünülmeye başlanmıştır. Çalışmamızda, ketaminin preemptif analjezik etkinliğini de araştırdık. Ketaminin lokal anestezikler ile birlikte kullanılması direkt olarak ketaminin preemptif analjezik etkinliğini yansıtmayacağı için çalışma gruplarımızdan birinde de sadece bolus ketamin uyguladık.

Çalışmamızda ketamin dozu daha önceki çalışmalar referans alınarak seçilmiştir. Ketaminin 0.15 mg/kg dozda gönüllülerde yanığa bağlı sekonder hiperaljeziyi minimal yan etkiyle birlikte azalttığı gösterilmiştir ¹⁶. Başka bir çalışmada da bolus doz olarak uygulanan 0.15 mg/kg ketaminin kolesistektomiden sonraki ağrı skorlarını ve analjezik ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir ¹⁷.

Daha önce yapılmış çalışmalarda ketaminin lokal anestezik ilaçların etkilerini potansiyalize ettiği gösterilmiştir ⁷. Bu nedenle çalışmamızda ketaminin dengeli analjezinin bir parçası olarak etkinliğini de araştırdık.

Nitekim, Papaziogas ve ark. larının ¹⁸ yaptığı araştırmada, laparoskopik kolesistektomiden sonra analjezi sağlama amacıyla preinsizyonel ketamin kullanımının lokal olarak infiltre edilen ropivakain ile kombine edilmesinin analjezik etkinliği araştırılmıştır. Bu amaçla olgular, plasebo, preinsizyonel %1’lik 20 cc ropivakain injekte edilen grup ve 1 mg/kg ketamin ve lokal anestezik infiltrasyonunun kombine edildiği 3 gruba ayrılmıştır. Çalışma sonucunda kombine grup postoperatif dönemde en iyi analjezi sağlayan grup olmuştur. Yine bir başka çalışmada lokal anesteziklere, opioidlere veya öbür analjeziklere ilave olarak tek doz iv 1 mg/kg ketamin eklenmesinin postoperatif ağrı kontrolünü artıracağı bildirilmiştir ¹⁹.

Bell ve ark.ları ²⁰ tarafından yapılan meta-analizde; akut postoperatif ağrıda perioperatif ketamin kullanımının etkinliği ve yan etkileri sistematik olarak araştırılmıştır. Araştırma sonucunda, ketaminin postoperatif ilk 24 saatteki morfin ihtiyacını ve postoperatif bulantı ve kusmayı azalttığı sonucuna varılmıştır. Ancak araştırıcılar meta-analize dahil edilen makalelerin heterojenitesi ( farklı cerrahi prosedürler, uygulama yolları ve dozlar) nedeniyle spesifik bir doz veya uygulama yolu önerilemeyeceğini bildirmişlerdir.

Mathisen ve ark.larının ²¹ yaptığı çalışmada ise, iv yoldan verilen R-ketaminin pre-emptif analjezik etkinliği laparoskopik kolesistektomi operasyonu geçirecek olan hasta grubunda araştırılmıştır. Gruplara 1 mg/kg R- ketamin insizyon öncesi veya cerrahi işlem bittikten sonra verilmiştir. Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında preoperatif verilen dozun analjezik veya preemptif etkinliğinin olmadığı sonucuna varmışlardır. Ancak Launo ve ark.ları (22), laparoskopik kolesistektomi operasyonu geçirecek hasta grubunda preemptif ketamin (0.7 mg/kg, iv) veya tramadolün etkinliğini karşılaştırmışlardır. Sonuç olarak preemptif düşük doz ketaminin yeterli postoperatif analjezi sağladığını ve tramadolün etkinliğini artırdığı sonucuna varmışlardır.

Laparoskopik cerrahide postoperatif analjezi amacıyla iv ketamin uygulanması veya intraperitoneal lokal anestezik uygulamasının etkinliğiyle ilgili değişik sonuçlar elde edilmiştir ^9,20. Laparoskopik kolesistektomide ağrının etiyolojisi komplekstir. Bu prosedürde abdominal duvar yapısının hasarlanması, visseral travmanın ve inflamasyonun varlığı ve bunun yanında CO2 insuflasyonuna bağlı peritoneal iritasyon ağrısı vardır. Ayrıca yapılan prospektif, randomize çalışmalardaki klinik uygulamaların çeşitliliği, uygulanan ilaçların, dozlarının, uygulama yerlerinin, yapılan karşılaştırmaların ve ağrıyı değerlendirmelerin farklılığı değişik sonuçların elde edilmesine yol açıyor olabilir. Bizim çalışmamızda intraperitoneal lokal anestezik uygulamasının etkili olduğunu ancak ketamin uygulamasının ve/veya lokal anestezik ile kombine edilmesinin etkisiz olduğu sonucuna vardık.

Laparoskopik kolesistektomide ağrının parietal veya visseral orijinli olması tedavi modalitelerini etkileyebilir. Visseral ağrı ağırlıklı olarak organlardan, parietal ağrı ise trokarların giriş yerinden kaynaklanmaktadır. Bizim çalışmamızın limitasyonlarından biri ağrının natürünü ( insizyonal veya derin intraabdominal ağrı) araştırmamamızdır. Ayrıca çalışmamızda sadece plasebo verilen grubun olmayışı yalnızca ıv ketamin verdiğimiz grubumuzu karşılaştırma imkanını sınırlandırmaktadır.

Çalışmamızda postoperatif dönemde ketamine ait bir yan etki gözlemlemedik. Bunun nedeninin, ketaminin indüksiyon sonrası bolus doz şeklinde uygulanmış olması olabilir. Launo ve ark. ları ²² tarafından yapılan çalışmada postoperatif dönemde, %25 olguda nistagmus, %10 olguda hallusinasyon, %10 olguda psikomotor eksitasyon, %7.5 olguda fotofobi gözlenmiştir. Ancak bu çalışmada ketamin cerrahi işlemin bitiş aşamasında (safra kesesi çıkarılırken) intravenöz olarak uygulanmıştır. Bu durum yan etkilerin sıklığını artırabilir. Ilkjaer ve ark. larının ²³ çalışmasında ise ketamin genel anestezi indüksiyonunda sonra 10 mg iv olarak uygulanmış ve bunu operasyonda sonra 48 saat devam edecek şekilde 10 mg/saat ketamin infüzyonu takip etmiştir. Bu çalışmada yan etki açısından, ketamin grubunda plasebo gurubuna göre sedasyonda anlamlı artışa rastlanmış, öbür yan etkiler bakımından ise plasebo gurubundan farklılık bulunmamıştır.

Sonuç olarak; intraperitoneal ropivakain enjeksiyonu postoperatif ağrı skorlarını ve TMT’ni anlamlı derecede azaltmaktadır ve bunun intravenöz ketamin ile kombine edilmesi ek bir fayda sağlamamaktadır.

1) Joris J, Cigarini I, Legrand M, et al. Metabolic and respiratory changes after cholecystectomy performed via laparotomy or laparoscopy. Br J Anaesth 1992; 69: 341-345

2) Ure BM, Troidl H, Spangenberger W, et al. Preincisional local anesthesia with bupivacaine and pain after laparoscopic cholecystectomy. A double-blind randomized clinical trial. Surg Endosc 1993; 7: 482-488

3) Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain 1993; 52: 259-285

4) Woolf CJ, Thompson SW. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation; implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity states. Pain 1991; 44: 293-299

5) Wong CS, Liaw WJ, Tung CS, Su YF, Ho ST. Ketamine potentiates analgesic effect of morphine in postoperative epidural pain control. Reg Anesth 1996; 21: 534-541

6) Javery KB, Ussery TW, Steger HG, Colclough GW. Comparison of morphine and morphine with ketamine for postoperative analgesia. Can J Anaesth 1996; 43: 212-215

7) Yanli Y, Eren A. The effect of extradural ketamine on onset time and sensory block in extradural anaesthesia with bupivacaine. Anaesthesia 1996; 51: 84-86

8) Moiniche S, Mikkelsen S, Wetterslev J, Dahl JB. A qualitative systematic review of incisional local anaesthesia for postoperative pain relief after abdominal operations.Br J Anaesth 1998; 81: 377-383

9) Moiniche S, Jorgensen H, Wetterslev J, Dahl JB. Local anesthetic infiltration for postoperative pain relief after laparoscopy: a qualitative and quantitative systematic review of intraperitoneal, port-site infiltration and mesosalpinx block. Anesth Analg 2000; 90: 899-912

10) Weber A, Munoz J, Garteiz D, Cueto J. Use of subdiaphragmatic bupivacaine instillation to control postoperative pain after laparoscopic surgery. Surg Laparosc Endosc 1997; 7: 6-8

11) Pasqualucci A, Contardo R, Da Broi U, et al. The effects of intraperitoneal local anesthetic on analgesic requirements and endocrine response after laparoscopic cholecystectomy: a randomized double-blind controlled study. J Laparoendosc Surg 1994; 4: 405-412

12) Pasqualucci A, de Angelis V, Contardo R, et al. Preemptive analgesia: intraperitoneal local anesthetic in laparoscopic cholecystectomy. A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Anesthesiology 1996; 85: 11-20

13) Mraovic B, Jurisic T, Kogler-Majeric V, Sustic A. Intraperitoneal bupivacaine for analgesia after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 193-196

14) Bayar M, İlhan Y, Önal A, Akkuş M, Çifter Ç. Laparoskopik kolesistektomilerde intraperitoneal bupivakain uygulamasının postoperatif ağrı ve katekolamin düzeylerine etkileri. Ağrı 1998; 10: 30-34.

15) Labaille T, Mazoit JX, Paqueron X, Franco D, Benhamou D. The clinical efficacy and pharmacokinetics of intraperitoneal ropivacaine for laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg 2002; 94: 100-105

16) Ilkjaer S, Petersen KL, Brennum J, Wernberg M, Dahl JB. Effect of systemic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (ketamine) on primary and secondary hyperalgesia in humans. Br J Anaesth 1996; 76: 829-834

17) Roytblat L, Korotkoruchko A, Katz J, Glazer M, Greemberg L, Fisher A. Postoperative pain: the effect of low-dose ketamine in addition to general anesthesia. Anesth Analg 1993; 77: 1161- 1165

18) Papaziogas B, Argiriadou H, Papagiannopoulou P, et al. Preincisional intravenous low-dose ketamine and local infiltration with ropivacaine reduces postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 2001; 15: 1030-1033

19) Schmid RL, Sandler AN, Katz J. Use and efficacy of low-dose ketamine in the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes. Pain 1999; 82: 111- 125

20) Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Peri-operative ketamine for acute post-operative pain: a quantitative and qualitative systematic review (Cochrane review). Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 1405-1428

21) Mathisen LC, Aasbo V, Raeder J. Lack of pre-emptive analgesic effect of (R)- ketamine in laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 220-224

22) Launo C, Bassi C, Spagnolo L, et al. Preemptive ketamine during general anesthesia for postoperative analgesia in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Minerva Anestesiol 2004;70:727-734

23) Ilkjaer S, Nikolajsen L, Hansen TM, Wernberg M, Brennum J, Dahl JB. Effect of i.v. ketamine in combination with epidural bupivacaine or epidural morphine on postoperative pain and wound tenderness after renal surgery. Br J Anaesth 1998; 81: 707-712