Diyabetik anne bebeğinde konjenital anomalilerin artmasında bir çok etyolojik faktör suçlanmıştır. Bunlar arasında genetik faktörler, teratojen ajanlar, maternal vasküler hastalık ve maternal diyabetin metabolik etkileri bulunur. Fetal hiperinsülinemi temel patojenik faktördür
9,14.
Hamilelik öncesi maternal obezite ile konjenital malformasyonlar arasında ilişki vardır. Besin desteği obez kadınların fetuslarında daha fazladır. Hayvan modellerinde bu fazla destek (glikoz, keton cisimcikleri, esterifiye olmamış yağ asitleri[NEFA]) embriyotoksik bulunmuştur. Etki sebebi muhtemelen artmış oksidatif strestir. Diğer yandan, obez annede meydana gelen hiperinsilünemi ikinci muhtemel mekanizmadır. Hayvan modellerinde insülinin teratojen olduğu gösterilmiştir. İnsülin spesifik antikorlar olmadan insan plasentasından geçmez. Erken hamilelik sürecine ait yeterli bilgi yoktur. Memelilerde maternal üreme sisteminde insülin bulunmaktadır. İnsülin reseptörleri morula evresine kadar bulunur. Hayvan modellerinde, embriyoda meydana gelen aşırı proinsülinin apopitozisi azaltarak teratojen etkiye neden olduğu saptanmıştır. İnsanlarda da bu etkinin olması muhtemeldir2.
Hamilelerde metabolik kontrolün daha iyi yapılıyor olmasına rağmen; diyabet hala risk faktörüdür15. Malformasyonlardan gebeliğin erken dönemlerinde serum glikoz, keton cisimcikleri ve somatomedin inhibitörlerindeki değişiklikler sorumludur. Konjenital malformasyonlar zayıf diyabetik kontrol ve hiperglisemi ile birliktedir. PGD tanılı hamileliklerde fetal malformasyonların sayısını azaltmak için, ilk trimestirde glikoz seviyesini açlıkta 5.8 mmol/l ve toklukta 9.1 mmol/l altında tutmak gerekir. Konjenital malformasyonlar anne yaşı, doğum sayısı, GD öyküsü ve glisemik parametreler ile de ilişkilidir1-3,5,15. Malformasyonlu yenidoğanların annelerinde, organogenezis süresince HbA1c seviyesi önemli derecede yüksek saptanmamıştır. Buna rağmen HbA1c %9.3'ü aştığı zaman malformasyon riski yükselmektedir5. Gestasyonel diyabetli annelerin infantlarında minör konjenital malformasyonlar %6 ve major olanlar ise %3.8 oranında saptanmıştır2,16.
Olgularımızın ancak 9 (%40.9)'unda HbA1c düzeyine bakılmıştır. İki IDDM tanılı annenin yalnızca birinde HbA1c bakılmıştır. Bu annelerde IDDM tanı süresi 0-5 yıl arasındaydı. Yirmi GD'li annenin ise yalnızca 8'inde HbA1c bakılmıştır. Üstelik olgularımızın annelerindeki HbA1c düzeyleri hamileliğin 3. trimestirinde alınmıştır. HbA1c değerleri ile komplikasyon (hipoglisemi, hipokalsemi, konjenital kalp hastalığı, doğum travması, RDS) olanlarda %10.5 ±2.9, komplikasyon olmayanlarda %8.5 ±3.5 olarak saptandı (p>0.05). Olgu sayısı az olduğundan (HbA1c'nin 22 annenin 9'unda bakılması) istatistiksel karşılaştırmanın sağlıklı olabileceği düşünülmedi. Gestasyonel diyabetde HbA1c bakılması tanı koymada gerekmediği için rutin yapılan bir işlem değildir. Fakat olguların takibinde oldukça fazla önem arz etmektedir13.
Plazma ghrelin ve rezistin düzeyleri, IDDM'lu annelerin bebeklerinde; aşırı kilo almayı önlemek ve iştahta azalmayı sağlamak için düşüktür. Bu durum kötü diyabetik kontrollü annelerde, hiperinsülinizmin in utero anabolik etkilerini dengelemek içindir. Rezistin insülin etkisini baskılar. Diyabetik anne bebeğinde yağ dokusunda aşırı birikim olması adipogenezisde rezistinin inhibitör etkisini azaltması ile açıklanabilir17. Diyabetik anne bebeği kord kanında leptin seviyesi yüksektir18. Diyabetik komplikasyonların patogenezinde hiperglisemi bulunmasına rağmen, optimum glisemik kontrolde dahi komplikasyonlar gelişebilir. Oksidatif stres diyabet ve GD'in patogenezinde, diyabetik hamileliklerde maternal ve fetal komplikasyonların gelişiminde önemli rol oynayabilir. En sık malformasyonlar omurga, alt ekstremite, kalp, böbrek ve dış genital organ anomalileridir. Genitoüriner anomaliler (inmemiş testis) %1, Erb paralizisi %1 ve Down sendromu %2 (fallot tetralojisi) saptanan anomalilerdendir1-2,15. Olgularımızda da, %14 oranında; Erb paralizisi+HİE, klavikula kırığı ve tek başına HİE'yi içeren doğum travması saptandı. Down sendromu saptanmasa dahi, kardiyak malformasyon %22.5 oranında tespit edildi.
Diyabetik hamileliklerde ölü doğum yanısıra makrozomik infant sayısı da (%34) artmıştır6,11. Olgularımızda ise 4.000 g üzeri ağırlık olan makrozomi oranı %36 olarak saptandı.
Gestasyonel diyabetli annelerin LGA bebeklerinde artan yaşla vücut hacmi ve adipozite artar19. gestasyonel diyabetli anne bebeklerinde, konjenital malformasyonların tahmini için en iyi gösterge; hamilelik öncesi BMI ve GD'in ağırlığıdır2. İn utero dönemde fetal beslenmenin mekanizma ve fizyolojisi iyi anlaşılmamıştır. Lipidler fetus için değerli bir enerji kaynağıdır. Maternal NEFA, fetusun ihtiyacını karşılayamayacak kadar düşük düzeyde olduğu için; NEFA plasentadan geçebilir. Monosakkaritler fetusun major enerji kaynağıdır. Hiperglisemi ve hiperaminoasidemi ile uyarılan fetal hiperinsülinemi aşırı yağ birikimi ve kilo artımına yol açar3. Diyabetik olmayan annelerin infantlarında prematürelik, düşük doğum ağırlığı ve gestasyonel yaşa göre küçük (SGA) bebek oranı %17'dir. Diyabetik anne bebeğinde ise prematürelik %47, düşük doğum ağırlığı (<2.500 g) %32 ve SGA %19 oranında saptanmıştır. Prematüre olgu sayımız 7 (34-37 hafta) olarak saptandı. Prematüre sayısı %31.8 ile literatürden daha düşük olarak saptandı. Doğum ağırlığı 2.500 g altında olan olgularımız 3 (%13.6) tane olup literatür değerlerinden belirgin olarak düşük bulundu. Diyabetik olmayan annelerin infantlarında LGA oranı %13 iken DAB'nde %41 olarak saptanmıştır. Diyabetik olmayan anne bebeklerinde ortalama doğum ağırlığı 3.070 g iken DAB'nde 2.876 g olarak saptanmıştır14. Bizim makrozomik olgumuz ise 8 (%36.4) olarak saptandı. Fetal makrozomi doğum ağırlığının 90 persentil veya gestasyonel yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın >4.000 g olmasıdır2,3,11,19. Bizim olgularımızda makrozomi oranı literatür verileri olan %34 ile uyumlu bulundu6,11. DAB'nde yapılan bir çalışmada ortalama doğum ağırlığı 3.560 g olarak saptanmıştır8. Olgularımızda da ortalama doğum ağırlığı 3.564 ±875 g olarak saptandı.
Diyabetik anne bebeğinde fetal hiperinsülinemi ile vücut ağırlığı arasında önemli ilişki gösterilmiştir. Hamileliğin üçüncü trimestirinde ardışık karın çevresi ölçümleri makrozomik fetusun tespitinde en iyi tek sonografik ölçümdür. Abdominal subkutan doku kalınlığının sonografik olarak ölçümü, diyabet mellitus gelişmiş hamileliklerde; LGA bebek tahmininde %70 sensitivite ve spesifite göstermektedir11. Diyabetik annelerin makrozomik fetuslarında büyümenin hızlanması 2. trimestirde (18. haftadan itibaren) başlar15. Makrozomik bebeklerde doğum travması sıktır ve en çok görüleni de omuz distozisi ile klavikula ve humerus kırıklarıdır. Bunun sonucu da brakiyal pleksus paralizisi sık gelişir. Diyabetik olmayan annelerin çocuklarıyla karşılaştırılınca omuz distozisi 3-4 kat fazla görülür. Bu nedenle tahmini fetal ağırlığı 4.250 g üzerinde olanlarda elektif sezaryen önerilebilir2,3,11. Olgularımızdan makrozomik olan bebeklerin annelerinde obezite ve bebekte Beckwith-Wiedemann sendromu saptanmadı. Olgularımızın %64'ü sezaryen ile doğurtuldu.
Annedeki hiperglisemi ve plasenta yoluyla glikoz geçişindeki artış, fetusun pankreas adacık hücrelerinde hiperplazi ve hipertrofiye neden olur. Kronik fetal hiperinsülinemi sonucu metabolizma hızlanır. Oksijen kullanımı artar. Relatif hipoksemi ve buna bağlı olarak eritropoietin sentezinde artış ile polisitemi gelişir. Hiperinsülinemi akciğerlerde sürfaktan yapımını baskılayarak solunum güçlüğü sendromuna yol açabilir. Fetal hiperinsülinemi ile makrozomi ve kardiyomegali gelişir. Artmış fetal endojen katekolamin üretimi ya da büyüme hormonu ile insülin arası ilişki nedeniyle ya da fetal insülinin yüksek seviyesi nedeniyle de HKMP gelişebilir2,3,20.
LGA oranı tüm doğumlarda %6.4 iken, DAB'nde %11 oranında saptanmıştır4. GD ve IDDM'lu annelerin yenidoğanlarında %36 LGA, %62 AGA ve %2 SGA saptanmıştır. Otuzdört gestasyon haftasından önce doğum %14, 34-37 hafta %22 ve term doğum %64 saptanmıştır21. Olgularımızda %54.5 AGA ve %45.5 LGA olarak saptandı.
RDS, prematürite, hipoglisemi ya da konjenital malformasyon nedeniyle yenidoğan yoğun bakım ünitesine alınan DAB'nin oranı %47 olmuştur. Değişen ağırlıkta RDS %34, hipoglisemi %27, hiperbilirubinemi %25, polisitemi %5 ve hipokalsemi %4 oranında saptanmıştır21. Olgularımızda RDS %18 ile belirgin düşük saptandı. Hipoglisemi %54.5 ve hiperbilirubinemi %50 ile 2 kat fazla bulundu. Doğum travması %14, hipokalsemi %9, polisitemi %9, anemi %9, trombositopeni %4.5 ve hipotermi %4.5 ile literatür ile benzer bulundu.
Annedeki IDDM konjenital kalp hastalığı için önemli risk faktörüdür7,22. Alabdulgader20 konjenital kalp hastalığı insidansını 1000 canlı doğumda 10.7 olarak bildirmiştir11. Yapılan bir çalışmada IDDM'lu annelerin bebeklerinde %6 oranında üfürüm saptanmıştır. En fazla görülen EKO bulguları olarak PDA %70, patent foramen ovale %68, HKMP %38, atrial septal defekt (ASD) %5, küçük musküler ventriküler septal defekt (VSD) %4, mitral kapak prolapsusu %2, büyük arterlerin D-transpozisyonu %1, hipoplastik sol kalp sendromu %1, pulmoner stenoz %1 ve fallot tetralojisi %1 oranında saptanmıştır7,22. Olgularımızın en sık fizik muayene bulgusu (%32) kardiyak üfürüm oldu. Bu oran oldukça yüksektir. Malformasyon olarak sadece konjenital kalp hastalığı saptanan beş olgu (%22) vardı. PDA %9'unda, HKMP %4.5'unda, pulmoner darlık+aort darlığı+HKMP %4.5'unda, patent foramen ovale %4.5'unda ve %9'unda ise normal EKO sonuçları alındı. HKMP en sık görülen kardiyak bulgulardan oldu.
Hipertrofik kardiyomiyopati, DAB'nde tanımlanan genellikle benign ve geçici bir durumdur. HKMP interventriküler septumun hipertrofisi başta olmak üzere olguların %38'inde gözlenmiştir. Hipertrofik kardiyomiyopati nedeniyle fetal ölümün meydana geldiği olgular tanımlanmıştır. Bu nedenle makrozomik DAB'ni daha anne karnında iken kalp fonksiyonları yönüyle takip etmek gereklidir7,22. Maternal diyabet ile kardiyomiyopati birlikteliği oranı %8.9 olarak bildirilmiştir. Erken kardiyovasküler malformasyonlar %3 iken obstriktif ve şantlı kalp defektleri %1.4 olarak belirlenmiştir14. Olgularımızda ASD ve VSD saptanmadı. Olgularımızda tespit ettiğimiz yüksek oranda kardiyak malformasyonlar nedeniyle, DAB'ni şikayeti olmasa da, kardiyak olarak ayrıntılı değerlendirmek gereklidir.
IDDM'lu annelerimizde diyabetin başlama zamanı 2-7 yıl arasında değişiyordu. Annelerde diyabet tanı süresinin artması ile konjenital malformasyonlar arası bir ilişkinin olup olmadığı 2 olgu nedeniyle saptanamadı. Çocukluk çağı ve erken erişkin dönemde, diyabet insidansı; diyabetik olmayan annelerin bebeklerine göre 7-20 kat artmıştır6.
Diyabetik anne bebeğinde hipoparatiroidizm, hiperfosfatemi, mağnezyum düşüklüğü ve vitamin D metabolizması bozuklukları bildirilmiştir. DAB'indeki kemik kütlesi aynı ağırlıktaki normal infantlardan önemli oranda yüksektir. Artmış kemik kütlesi kalsiyum ihtiyacını artırır23. Hipokalsemi DAB'nde yaygındır. Mağnezyum düşüklüğü ile ilişkili olarak ikincil hipoparatiroidizm nedeniyle oluşabilir24. İki olgumuzda hipokalsemi saptandı.
Diyabetik anne bebeğinin %25-50'sinde özellikle doğumu izleyen 30-90 dakika içinde olmak üzere ilk 24 saatde hipoglisemi görülür. Çoğu kez asemptomatik olup spontan düzelir. Bazen intravenöz glikoz perfüzyonu gerekir. Hipoglisemi gelişen %54.5 olgumuza glukoz infüzyonu yapıldı. Bu çocuklarda, hipoglisemiye katekolamin yanıtı iyi değildir. Serbest yağ asitleri ve ketonlar azalmıştır. Fetal distres, yenidoğanın geçici takipnesi, hiperviskozite ve renal ven trombozu gibi önemli sorunlar da gelişebilir2,3.
IDDM'lu annelerin bebeklerinde %68 izole, %22 çok sayıda ve %10 sendrom tanılı konjenital anomali saptanmıştır25. Diyabetik anne bebeğinde ekstrakardiyak anomali %25 oranında saptanmıştır. VACTERL birlikteliği diyabetik olmayan annelerin bebeklerinde %3 iken DAB'nde %15 oranında saptanmıştır14. Konjenital malformasyon oral hipoglisemik ilaç alan insüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) olan annelerin bebeklerinde %11.6 oranında gözlenmiştir. Hipoglisemik ilaç almayan NIDDM anne bebeklerinde %1.4 ve IDDM anne bebeklerinde ise %3.7 oranında saptanmıştır25. Tip 2 diyabetin fazla olduğu toplumlarda GD daha fazladır26. Konsepsiyon öncesi maternal diyabet kalbin gelişimini olumsuz etkiler. Erken kardiyovasküler malformasyonlarda infantı etkileyen birliktelikler fazladır. Baskın olarak VACTERL anomalileri görülür. Kardiyovasküler malformasyonlu infantlarda mortalite oranı diyabetik annelerde %39, diyabetik olmayan annelerde %18 oranında saptanmıştır. Diyabetik annelerin ölen infantları daha fazla ekstrakardiyak anomali, prematüre doğum ve düşük doğum ağırlığı gösterirler. Konjenital anomalilerin önlenmesinde erken prekonsepsiyonel bakım önemlidir14. Bizim olgularımızda mortalite oranı %9 idi.
Down sendromunun insidansı DAB'nde 2.7 kat fazladır. Klinefelter, Turner27, DiGeorge ve Cornelia de Lange sendromları15 olan olgularda kimyasal ve klinik diyabet saptanmıştır. Bizim DAB olan olgularımızda hiçbir kromozomal anomaliye rastlanılmadı.
Mortalite oranı diyabetik olmayan annelerin infantlarında %18 iken DAB'nde %39 olarak saptanmıştır. Bu mortaliteler daha çok kardiyak olmayan anomalilerden ve prematüre ile düşük doğum ağırlığından kaynaklanır14. Bizim olgularımızda ise, doğum travması sonucu oluşan HİE ve beslenme sonrası gelişen aspirasyon ile; %9 oranında mortalite saptandı.
Diyabetik annenin hamilelik süresince metabolik kontrolü dikkatli olarak yapılmalıdır. Prekonsepsiyon ve postkonsepsiyon diyabetik kontrol malformasyonları azaltır. Bu şekilde fetal ağırlık artışı dengelenerek perinatal ölümler önlenebilir. Buna rağmen neonatal hipoglisemi ve malformasyonlar önlenemeyebilir. Üreme çağına giren kadınlarda, hiperglisemiyi tanıma ve tedavi etme; anomalilerin ağır formlarının önlenmesinde önemli bir hedef olmalıdır.
)
)
)
)
)
)
)