Yetişkinlerde görülen malign tümörlerin yaklaşık %2’sini oluşturan Renal hücreli karsinomlar (RCC), malign böbrek tümörleri içerisinde ilk sırayı alır
1,2. Genellikle 55-60 yaşlar arasında ve kadınlarda erkeklerden iki kat daha sık görülür
3.
RCC’u olan hastalar genellikle kötü prognoza sahiptir. 5 yıllık yaşam süresi %50, 10 yıllık yaşam süresi ise %33’dür2,4. Hastaların %40’ında nüks görülmektedir4. Olguların %50’sinde erken tanı konmasına rağmen, metastaz saptanmıştır2. Amerika’da tümörden ölüm nedenleri arasında 14’üncü sıradadır. 2003 yılında 32 bin yeni olgu saptanmış ve bunların 12 bini aynı yıl içinde ölmüştür6.
RCC’ların prognostik faktörleri Union Internationale Contre le Cancer (UICC) ve American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından, 1997 yılında “tümörle ilişkili, hasta ile ilişkili ve tedavi ile ilişkili” olmak üzere üç gruba ayrıldı7-10.
Tümör ile ilişkili faktörler evre, nükleer derece, histolojik tip, mikrovasküler invazyon gibi patolojik bulgular ile DNA içeriği, AgNOR, PCNA, P105, mitotik indeks, Ki-67, anjiyogenez, nükleer morfometri, P53, Bcl-2 gibi biyomoleküler belirleyicilerden ibarettir7-10.
Histolojik özellikler önemli prognostik değişkenlerdir. Sitoplazmik özellikler, tümör paterni, hemoraji, tümör ile ilişkili inflamasyon, kalsifikasyon derecesi ve fibrozis, RCC alt tiplerinde histolojik derecenin ve prognozun belirlenmesinde önemlidir11.
Yapılan moleküler analizlerde, histolojik tipler arasında genetik farklılıklar olduğu ve bu nedenle de prognozlarının da farklılık gösterdiği ileri sürülmüştür12. Tümör alt tipleri farklı yerlere metastaz yaparlar11.
Kromofob hücreli karsinomlar genetik olarak onkositomaya benzer. Prognozu en iyi olan RCC tipidir. 5 yıllık survi %100’dür7. Moch ve arkadaşları11 yaptıkları çalışmada, kromofob hücreli karsinomun diğer tüm RCC tiplerinden daha iyi bir prognoza sahip olduğunu belirlediler.
İğsi hücreli karsinom ise yüksek dereceli bir tümördür. Prognozu çok kötüdür ve hastalar genellikle bir yıl içinde ölürler7. Bostwick ve arkadaşları13, iğsi hücreli karsinomun aslında diğer tip RCC’lerden transforme olduğunu ayrıca RCC tiplerinin dediferansiyasyonu sonucu oluştuklarını ileri sürdüler. Moch ve arkadaşları11, sarkomatoid değişikliklerin yüksek dereceli tüm RCC tiplerinde görüldüğünü ve bu tümörlerin prognozunun düşük dereceli tiplerinden daha kötü olduğunu buldular.
Nükleer derece, RCC’li hastalarda temel prognostik belirleyicilerden biridir. Girgin ve arkadaşları14, yaptıkları çalışmada, derece 1-2 ile derece 3-4 tümörlerin prognozları arasında önemli farklar olduğunu belirlediler. Goldstein15 de çalışmasında değişik derecedeki tümörlerin yaşam sürelerinin farklı olduğunu saptadı. Gelb ve arkadaşları16, yüksek dereceli tümörlerde yaşam süresinin önemli derecede kısaldığını bildirdiler.
Tümörlerin gelişimi, proliferasyon ve hücre ölümü arasındaki dengeye bağlıdır1,2,4,16-19. Proliferasyonun artması yada hücre ölümünün azalması, tümörün büyümesi ve prognozu açısından önemlidir11-13,16-19,22,23.
Ki-67 antijeni, hücre proliferasyonu sırasında, siklusun tüm basamaklarında bulunur ancak, G2M fazında en yüksek seviyededir2,4,16,24-27. Ki-67 ile histopatolojik derece önemli bir ilişki bulunmuştur. Ayrıca RCC’nin alt tipleri arasında da proliferasyonun, dolayısı ile de Ki-67 proliferasyon indeksinin (PI) farklılık gösterdiği dikkati çekmiştir. Yapılan çalışmalarda, Ki-67 ile belirlenen büyüme fraksiyonunun bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir29,30-32. Geniş serilerde yapılan çalışmalarda Ki-67 PI’nin tümör derecesi ile belirgin bir korelasyon gösterdiği ve tümör derecesi arttıkça Ki-67 PI’nin de artış gösterdiği belirlenmiştir4,29,31,27.
Biz de çalışmamızda, nükleer derecesine göre ayrılan gruplarda Ki-67 PI nin anlamlı farklılık gösterdiğini bulduk. Ki-67 PI, RCC’nin histolojik alt tipleri arasında da farklılık gösterir. Çalışmamızda Ki-67 PI’nin RCC de histopatolojik tiplere göre değişiklikler gösterdiği saptandı. İğsi RCC’nin PI’si ile diğer tip RCC’lerin PI’leri arasında anlamlı bir farklılık bulunmaktaydı (P<0.001). Diğer gruplar arasında bulgular benzerdi.
AgNOR boyama yöntemi, tümörlerin proliferatif aktivitesini ölçtüğü kabul edilen bir gümüşleme yöntemidir33,34. Tümör patolojisinde ilk olarak 1986 yılında Ploton ve arkadaşlarının basit AgNOR boyama yöntemini geliştirmesi ile kullanılmaya başlandı35. Delahunt ve arkadaşları36, 1989 ve 1993 yıllarında yaptıkları çalışmada ortalama AgNOR sayısı ile tümör derecesi arasında anlamlı bir korelasyon olduğunu belirlediler.
Nükleer derecelerine göre incelendiğinde çalışmamızdaki olguların ortalama AgNOR sayısı ile tümör derecesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olduğu belirlendi. Çalışmada tümör tiplerine göre farklılık gösteren AgNOR sayıları iğsi hücreli karsinomda belirgin olarak artış göstermekteydi (p<0.001).
P53 tümör süpressör geni hücre siklus kontrolünde, DNA onarımında ve apopitozda önemli rol oynar. RCC’da da p53 mutasyonu bulunmaktadır. Mutant p53 pozitifliği ile tümörün nükleer derecesinin ilişkili olduğunu bildiren yayınlar bulunmaktadır1,8,17,20,29,30. Uhlman ve arkadaşlarının37 yaptıkları çalışmada, derece 1 ile derece 2 tümörlerde P53’e rastlanmazken, derece 3 tümörlerde %31, derece 4 tümörlerde %50 P53 pozitifliğine rastlanmıştır.
Çalışmamızda ise P53 pozitifliği belirlendi ancak nükleer derecelerine göre tümörler arasında istatistiksel bir fark izlenmedi. RCC tipleri arasında da P53 pozitifliğinde farklılıklar vardır. İğsi hücreli karsinomda diğer tiplere göre P53 pozitifliği belirgin olarak yüksek bulundu.
Literatürde hasta yaşı, tümör çapı, kapsül invazyonu, kan ve lenf damarı invazyonu, üreter invazyonu gibi parametreler ile tümör derece ve tipinin ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır3,7,9,10,21. Ancak, yaptığımız çalışmada tümör tipi ve derecesi ile bu parametrelerden sadece tümör çapının anlamlı bir ilişki gösterdiği belirlendi. Tümör çapı nükleer derece ve iğsi hücreli karsinom ile pozitif bir korelasyon göstermekteydi.
Sonuç olarak, RCC’da prognostik faktörler olarak bilinen nükleer derece ve histopatolojik tipler ile Ki-67 pozitifliği ve ortalama AgNOR sayısı arasındaki ilişkinin anlamlı bulunması, bu parametrelerin prognostik faktörler olarak kullanılabileceği, P53 pozitifliğinin, histopatolojik tipler arasında anlamlı, nükleer dereceler arasında anlamsız olması ve literatürlerde sonuçların farklılıklar göstermesi nedeniyle, bu parametrenin daha fazla çalışılması gerekmektedir. Ki-67 ve AgNOR’un ise bir çok klinik veri ile ilişkili çalışmalarla desteklendiği için daha güvenilir olarak prognozu belirlemede kullanılabilecekleri sonucuna varılmıştır. Prognostik faktör olarak belirtilen parametrelerin, çalışmalar arasında farklılıklar göstermesi nedeniyle prognozu belirlemede güvenilir-liklerinin yeterli olmadığına karar verilmiştir.
)
)
)
)
)
)