Gereç ve Yöntem: Yüzotuzüç hasta 119 sağlıklı bireyden elde edilen DNA'lar polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile analiz edildi.

Bulgular: Anjiyotensin dönüştürücü enzim insersiyon delesyon genotipleri (p<0,05) ve allel sıklıkları (p=0,011) ile major depresyon arasında anlamlı bir ilişki saptandı.

Sonuç: ADE ID polimorfizminin major depresyon hastalığının etyolojisinde rol aldığı tespit edildi.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE), reninanjiyotensin sisteminde görev alan önemli bir enzimdir. Anjiyotensin I'den anjiyotensin II oluşumunu katalizler. Dolaşım sisteminde anjiyotensin II'nin rolü yoğun olarak incelenmiştir ancak her organın kendi parakrin benzeri bir renin anjiyotensin sisteminin ve bu sistemin organa spesifik görevlerinin olduğu ortaya konmuştur⁸. Beyinde de asetilkolin salınımını baskıladığı⁹ ayrıca ağrı iletimi ve duyguların düzenlenmesi gibi merkezi sinir sistemi işlevlerinde görev alan bir nörotransmiter ailesi olan nörokininlerin yıkılmasını da katalizlediği bildirilmiştir¹⁰. ADE geninin insersiyon/ delesyon (I/D) polimorfizmi 287 baz çifti (bç) boyutundaki bir DNA parçasının varlığı veya yokluğu ile belirlenmiştir. D allelinin varlığı daha yüksek ADE seviyeleri ve dolayısıyla daha fazla dopamin gibi nörot-ransmiterlerin yıkımı anlamına gelmektedir.

Bu çalışmamızda Elazığ ili ve çevresinde yaşayan bir grup major depresyonlu hastada ADE I/D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceledik.

Sense: 5'-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT- 3'

Antisense: 5'-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3'

Primerleri kullanılarak ilgili bölge PCR yöntemi ile çoğaltıldı. % 2'lik agaroz jelde yürütülen amplikonlar UV ışık yardımıyla görüntülendi. Buna göre; 490 bç DNA parçasını içeren PCR ürünü, II genotipi (insersiyon/ insersiyon), 190 bç içeren DNA parçasını PCR ürünü, DD genotipi (delesyon/delesyon), 490 bç ve 190 bç'ni birlikte içeren PCR ürünü ise ID genotipi (insersiyon/ delesyon) olarak değerlendirildi (Resim 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1: ADE gen polimorfizm için agaroz jel görüntüsü: M- 100 bç'lik DNA boyut markırı, Sütun 1-2; I/D, 3-4; DD, 5-6; II genotipe ait PCR ürünü

Homozigot D/D genotipi örnekler insersiyona özgü dizileri tespit edebilen özel primerlerle ikinci bir PCR analizi yapıldı. İkinci PCR işleminde kullanılan primer dizisi aşağıdaki gibidir.

Sense: 5' TGG GAC CAC AGC GCC CGC CAC TAC 3',

Antisense: 5' TCG CCA GCC CTC CCA TGC CCA TAA 3'

PCR ürünleri % 2'lik agaroz jel elektroforezinde yürütüldükten sonra UV ışık altında görüntülendi. D alleli için 190 bç, I alleli için 270 bç DNA parçaları gözlendi.

Sonuçlar Ki-Kare veya Fisher Exact testi ile istatistiksel analize tabi tutuldu ve 0.05'ten küçük p değerleri anlamlı olarak değerlendirildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerin demografik özellikleri

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Gruplara göre genotip dağılımı

ADE'nin I\D polimorfizmi ile ADE seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki olduğu ve I alleli taşıyan bireylerin daha düşük plazma ADE seviyelerine sahip oldukları tespit edilmiştir¹⁶. Bu polimorfizmin bazı kardiyovasküler hastalıklar ve renal patolojiler^17, çeşitli kanser tipleri^18,19 ile de ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca Alzheimer gibi bazi nöropsikiyatrik hastalıklar ile de ilişkili olduğu bulunmuştur. ADE I\D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çin'li hastalarla yapılan bir çalışmada hastalar ve kontrol grubu arasında I\D polimorfizmi açısından bir ilişki bulunamamış ancak yapılan meta-analiz sonucunda polimorfizmin bir risk faktörü olabileceği bildirilmiştir²⁰. Bir başka çalışmada I\D polimorfizminin erken yaşlarda başlayan major depresyon ile ilişkili olduğu ancak bunun cinsiyet ile alakalı bulunduğu bildirilmiştir¹. Türkiye'de yapılan bir çalışmada depresyon ile ADE I\D polimorfizmi arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır²¹. Bizim çalışmamızda da ADE I\D polimorfizmi ile depresyon arasındaki ilişki vurgulandı ancak bu ilişkinin enzim aktivitesinin daha az olduğu I alleli varlığında daha kuvvetli olduğu belirlendi.

Sonuç olarak bulgularımız, ADE I\D polimorfizminin major depresyonla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin I allelinin daha düşük ADE aktivitesine yol açması nedeniyle P maddesinin daha az yıkılacağı ve ayrıca vazopressin miktarının azalacağı böylece depresyona yatkınlığın artacağını düşündürmektedir.

1) Stewart JA, Kampman O, Huuhka M, et al. ACE polymorphism and response to electroconvulsive therapy in major depression. Neurosci Lett 2009; 458: 122-25.

2) Saab YB, Gard PR, Yeoman MS, Mfarrej B, El-Moalem H, Ingram MJ. Renin-angiotensin-system gene polymorphisms and depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1113-18.

3) Elliott R, Zahn R, Deakin JF, Anderson IM. Affective cognition and its disruption in mood disorders. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 153-82.

4) Szczepankiewicz A, Leszczynska-Rodziewicz A, Pawlak J, et al. Glucocorticoid receptor polymorphism is associated with major depression and predominance of depression in the course of bipolar disorder. J Affect Disord 2011; 134: 138-44.

5) Sun RF, Zhu YS, Kuang WJ, Liu Y, Li SB. The G-712A polymorphism of brain-derived neurotrophic factor is associated with major depression but not schizophrenia. Neurosci Lett 2011; 489: 34-7.

6) Pattarachotanant N, Sritharathikhun T, Suttirat S, Tencomnao T. Association of C/T polymorphism in intron 14 of the dopamine transporter gene (rs40184) with major depression in a northeastern Thai population. Genet Mol Res 2010; 9: 565-72.

7) Cerri AP, Arosio B, Viazzoli C, Confalonieri R, Vergani C, Annoni G. The -308 (G/A) single nucleotide polymorphism in the TNF-alpha gene and the risk of major depression in the elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 219-23.

8) Kehoe PG, Miners S, Love S. Angiotensins in Alzheimer\'s disease - friend or foe? Trends Neurosci 2009; 32: 619-28.

9) Barnes JM, Barnes NM, Costall B, et al. Angiotensin II inhibits acetylcholine release from human temporal cortex: implications for cognition. Brain Res 1990; 507: 341-43.

10) Sayed-Tabatabaei FA, Oostra BA, Isaacs A, van Duijn CM, Witteman JC. ACE polymorphisms. Circ Res 2006; 98: 1123-33.

11) Mendelsohn FA, Hutchinson JS, Csicsmann J. Angiotensin converting enzyme in the brain of spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 1980; 7: 551-54.

12) Baghai TC, Schule C, Zwanzger P, et al. Influence of a functional polymorphism within the angiotensin I-converting enzyme gene on partial sleep deprivation in patients with major depression. Neurosci Lett 2003; 339: 223-26.

13) Kramer MS, Cutler N, Feighner J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 1998; 281: 1640-45.

14) Muders F, Elsner D, Jandeleit K, et al. Chronic ACE inhibition by quinapril modulates central vasopressinergic system. Cardiovasc Res 1997; 34: 575-81.

15) Madaan V, Wilson DR. Neuropeptides: relevance in treatment of depression and anxiety disorders. Drug News Perspect 2009; 22: 319-24.

16) Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am J Hum Genet 1992; 51: 197-205.

17) Rudnicki M, Mayer G. Significance of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular and renal disease. Pharmacogenomics 2009; 10: 463-76.

18) Liu SY, Sima X, Wang CH, Gao M. The association between ACE polymorphism and risk of colorectal cancer in a Chinese population. Clin Biochem 2011; 44: 1223-26.

19) Lukic S, Nikolic A, Alempijevic T, et al. Angiotensinconverting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Dig Surg 2011; 28: 258-62.

20) Wu Y, Wang X, Shen X, Tan Z, Yuan Y. The I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene in major depressive disorder and therapeutic outcome: A casecontrol study and meta-analysis. J Affect Disord 2012; 136: 971-78.

21) Özen NE, Koçak OM, Doğru T, Sayın DB. Anjiotensin dönüştürücü enzim polimorfizminin anksiyete ve depresyon düzeyine etkisi. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2009; 10: 181-86.