[ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]
Fırat Tıp Dergisi
2012, Cilt 17, Sayı 3, Sayfa(lar) 153-155
[ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnsersiyonDelesyon Polimorfizmi Major Depresyon Hastalığıyla İlişkilidir
Murat KARA1, Bilge KARA2, Deniz EROL3, Hüseyin YÜCE1, Murad ATMACA4, İbrahim TEKEDERELİ5
1Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Elazığ, Türkiye
2Harput Devlet Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, Elazığ, Türkiye
3Fırat Üniversitesi, Elazığ Sağlık Yüksek Okulu, Elazığ, Türkiye
4Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Elazığ, Türkiye
5İnönü Üniversitesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı, Malatya, Türkiye
Anahtar Kelimeler: Major depresyon, Anjiotensin Dönüştürücü Enzim, Polimorfizm, Major depression, Angiotensin Converting Enzyme, Polymorphis
Özet
Amaç: Major depresyon toplumda sıkça karşılaşılan bir psikiyatrik bozukluktur. Birçok faktör suçlanmakla birlikte etyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmamızda anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) insersiyon (I) delesyon (D) polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi araştırdık.

Gereç ve Yöntem: Yüzotuzüç hasta 119 sağlıklı bireyden elde edilen DNA'lar polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile analiz edildi.

Bulgular: Anjiyotensin dönüştürücü enzim insersiyon delesyon genotipleri (p<0,05) ve allel sıklıkları (p=0,011) ile major depresyon arasında anlamlı bir ilişki saptandı.

Sonuç: ADE ID polimorfizminin major depresyon hastalığının etyolojisinde rol aldığı tespit edildi.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Giriş
    Major depresyon, yetişkin populasyonunda % 5 sıklıkta görülen, yaşam boyu prevalansı % 15, insidansı ise birinci basamak hastalarda % 10 ve yatan hastalarda % 15 olan yaygın bir duygu-durum bozukluğudur1. Etyolojisinde beyinde görev alan 5- hidroksitriptamin (5-HT, serotonin), dopamine ve noradrenalin gibi bir çok nörotransmiter suçlansa da hastalığın biyolojik temelleri tam olarak bilinmemektedir2. Bazı sosyal faktörlerin (erken yaşlarda karşılaşılan suistimaller, ebeveynler tarafından ihmal edilme gibi) önemli olduğu gösterilse de gittikçe artan sayıdaki kanıtlar, genetik faktörlerin % 30-50 oranında hastalığa yakalanma riskini artırdığı bildirilmiştir3. Çeşitli genetik çalışmalarda bazı genlerin polimorfik allellerinin hastalığa yatkınlığı artırdıkları ileri sürülmüştür4-7.

    Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE), reninanjiyotensin sisteminde görev alan önemli bir enzimdir. Anjiyotensin I'den anjiyotensin II oluşumunu katalizler. Dolaşım sisteminde anjiyotensin II'nin rolü yoğun olarak incelenmiştir ancak her organın kendi parakrin benzeri bir renin anjiyotensin sisteminin ve bu sistemin organa spesifik görevlerinin olduğu ortaya konmuştur8. Beyinde de asetilkolin salınımını baskıladığı9 ayrıca ağrı iletimi ve duyguların düzenlenmesi gibi merkezi sinir sistemi işlevlerinde görev alan bir nörotransmiter ailesi olan nörokininlerin yıkılmasını da katalizlediği bildirilmiştir10. ADE geninin insersiyon/ delesyon (I/D) polimorfizmi 287 baz çifti (bç) boyutundaki bir DNA parçasının varlığı veya yokluğu ile belirlenmiştir. D allelinin varlığı daha yüksek ADE seviyeleri ve dolayısıyla daha fazla dopamin gibi nörot-ransmiterlerin yıkımı anlamına gelmektedir.

    Bu çalışmamızda Elazığ ili ve çevresinde yaşayan bir grup major depresyonlu hastada ADE I/D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceledik.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Materyal ve Metot
    Çalışmamız Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandıktan sonra Psikiyatri Ana Bilimdalı tarafından Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) kriterlerine göre major depresyon tanısı konmuş hasta ve tamamen sağlıklı gönüllü bireylerden oluşan kontrol grubunda çalışılmıştır. Hasta grubunda 133 kontrol grubunda ise 119 birey çalışmaya dahil edilmiştir. Buna göre, hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerden DNA izolasyonu için EDTA'lı tüplere 3-4 cc venöz kan alındı. Alınan kanlardan Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı laboratuvarında standart metodlarla DNA izolasyonu yapıldı ve kullanılıncaya kadar -20 ºC'de saklandı. ADE genindeki I/D polimorfizmi için,

    Sense: 5'-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT- 3'

    Antisense: 5'-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3'

    Primerleri kullanılarak ilgili bölge PCR yöntemi ile çoğaltıldı. % 2'lik agaroz jelde yürütülen amplikonlar UV ışık yardımıyla görüntülendi. Buna göre; 490 bç DNA parçasını içeren PCR ürünü, II genotipi (insersiyon/ insersiyon), 190 bç içeren DNA parçasını PCR ürünü, DD genotipi (delesyon/delesyon), 490 bç ve 190 bç'ni birlikte içeren PCR ürünü ise ID genotipi (insersiyon/ delesyon) olarak değerlendirildi (Resim 1).


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Resim 1: ADE gen polimorfizm için agaroz jel görüntüsü: M- 100 bç'lik DNA boyut markırı, Sütun 1-2; I/D, 3-4; DD, 5-6; II genotipe ait PCR ürünü

    Homozigot D/D genotipi örnekler insersiyona özgü dizileri tespit edebilen özel primerlerle ikinci bir PCR analizi yapıldı. İkinci PCR işleminde kullanılan primer dizisi aşağıdaki gibidir.

    Sense: 5' TGG GAC CAC AGC GCC CGC CAC TAC 3',

    Antisense: 5' TCG CCA GCC CTC CCA TGC CCA TAA 3'

    PCR ürünleri % 2'lik agaroz jel elektroforezinde yürütüldükten sonra UV ışık altında görüntülendi. D alleli için 190 bç, I alleli için 270 bç DNA parçaları gözlendi.

    Sonuçlar Ki-Kare veya Fisher Exact testi ile istatistiksel analize tabi tutuldu ve 0.05'ten küçük p değerleri anlamlı olarak değerlendirildi.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Bulgular
    Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin sayı ve yaşları tablo 1'de özetlenmiştir. Kontrol grubunda 66 erkek ve 53 kadının yaş ortalamaları sırasıyla 33,23 ve 36,10 olan hasta grubunda ise 40 erkek ve 93 kadının yaş ortalamaları sırasıyla 43,39 ve 40,08 hesaplanmıştır (Tablo 1). Gruplar arasında genotip dağılımının farklılık gösterdiği ve bu farklılığın istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (p<0.05). Ayrıca allel frekansları incelendiğinde hasta grubunda I alleli frekansının anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edilmiştir (p=0.011) (Tablo 2).


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Tablo 1: Hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerin demografik özellikleri


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Tablo 2: Gruplara göre genotip dağılımı

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Tartışma
    Çalışmamız sonucunda ADE I\D polimorfizminin major depresyon tanısı alan hastaların daha yüksek oranda I alleli taşıdığı tespit edilmiş ve I allelinin etyopatogenezde, en azından kısmen, bir rol oynadığı düşünülmüştür. ADE'nin dolaşım sisteminde yaptığı görevler iyi bilinmektedir. ADE ayrıca beyinde değişik bölgelerde farklı miktarlarda üretilmektedir11. Santral sinir sisteminde ADE, P maddesi (Substance P) gibi nöropeptitlerin yıkımında rol oynar12. P maddesinin inhibisyonu ile antidepresan etki elde edilmiştir13. Quinapril ile ADE inhibisyonu yapıldığında beynin 19 bölgesinin 9'unda vazopressin miktarının azaldığı saptanmış ve ADE'nin beyinde vazopressin miktarını düzenleyici bir görevinin olduğu ileri sürülmüştür14. Vazopressinin V1B reseptörleri aracılığıyla depresyona neden olduğu bildirilmiştir15.

    ADE'nin I\D polimorfizmi ile ADE seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki olduğu ve I alleli taşıyan bireylerin daha düşük plazma ADE seviyelerine sahip oldukları tespit edilmiştir16. Bu polimorfizmin bazı kardiyovasküler hastalıklar ve renal patolojiler17, çeşitli kanser tipleri18,19 ile de ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Ayrıca Alzheimer gibi bazi nöropsikiyatrik hastalıklar ile de ilişkili olduğu bulunmuştur. ADE I\D polimorfizmi ile major depresyon arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çin'li hastalarla yapılan bir çalışmada hastalar ve kontrol grubu arasında I\D polimorfizmi açısından bir ilişki bulunamamış ancak yapılan meta-analiz sonucunda polimorfizmin bir risk faktörü olabileceği bildirilmiştir20. Bir başka çalışmada I\D polimorfizminin erken yaşlarda başlayan major depresyon ile ilişkili olduğu ancak bunun cinsiyet ile alakalı bulunduğu bildirilmiştir1. Türkiye'de yapılan bir çalışmada depresyon ile ADE I\D polimorfizmi arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır21. Bizim çalışmamızda da ADE I\D polimorfizmi ile depresyon arasındaki ilişki vurgulandı ancak bu ilişkinin enzim aktivitesinin daha az olduğu I alleli varlığında daha kuvvetli olduğu belirlendi.

    Sonuç olarak bulgularımız, ADE I\D polimorfizminin major depresyonla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin I allelinin daha düşük ADE aktivitesine yol açması nedeniyle P maddesinin daha az yıkılacağı ve ayrıca vazopressin miktarının azalacağı böylece depresyona yatkınlığın artacağını düşündürmektedir.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Kaynaklar

    1) Stewart JA, Kampman O, Huuhka M, et al. ACE polymorphism and response to electroconvulsive therapy in major depression. Neurosci Lett 2009; 458: 122-25.

    2) Saab YB, Gard PR, Yeoman MS, Mfarrej B, El-Moalem H, Ingram MJ. Renin-angiotensin-system gene polymorphisms and depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1113-18.

    3) Elliott R, Zahn R, Deakin JF, Anderson IM. Affective cognition and its disruption in mood disorders. Neuropsychopharmacology 2011; 36: 153-82.

    4) Szczepankiewicz A, Leszczynska-Rodziewicz A, Pawlak J, et al. Glucocorticoid receptor polymorphism is associated with major depression and predominance of depression in the course of bipolar disorder. J Affect Disord 2011; 134: 138-44.

    5) Sun RF, Zhu YS, Kuang WJ, Liu Y, Li SB. The G-712A polymorphism of brain-derived neurotrophic factor is associated with major depression but not schizophrenia. Neurosci Lett 2011; 489: 34-7.

    6) Pattarachotanant N, Sritharathikhun T, Suttirat S, Tencomnao T. Association of C/T polymorphism in intron 14 of the dopamine transporter gene (rs40184) with major depression in a northeastern Thai population. Genet Mol Res 2010; 9: 565-72.

    7) Cerri AP, Arosio B, Viazzoli C, Confalonieri R, Vergani C, Annoni G. The -308 (G/A) single nucleotide polymorphism in the TNF-alpha gene and the risk of major depression in the elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 219-23.

    8) Kehoe PG, Miners S, Love S. Angiotensins in Alzheimer\'s disease - friend or foe? Trends Neurosci 2009; 32: 619-28.

    9) Barnes JM, Barnes NM, Costall B, et al. Angiotensin II inhibits acetylcholine release from human temporal cortex: implications for cognition. Brain Res 1990; 507: 341-43.

    10) Sayed-Tabatabaei FA, Oostra BA, Isaacs A, van Duijn CM, Witteman JC. ACE polymorphisms. Circ Res 2006; 98: 1123-33.

    11) Mendelsohn FA, Hutchinson JS, Csicsmann J. Angiotensin converting enzyme in the brain of spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 1980; 7: 551-54.

    12) Baghai TC, Schule C, Zwanzger P, et al. Influence of a functional polymorphism within the angiotensin I-converting enzyme gene on partial sleep deprivation in patients with major depression. Neurosci Lett 2003; 339: 223-26.

    13) Kramer MS, Cutler N, Feighner J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 1998; 281: 1640-45.

    14) Muders F, Elsner D, Jandeleit K, et al. Chronic ACE inhibition by quinapril modulates central vasopressinergic system. Cardiovasc Res 1997; 34: 575-81.

    15) Madaan V, Wilson DR. Neuropeptides: relevance in treatment of depression and anxiety disorders. Drug News Perspect 2009; 22: 319-24.

    16) Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am J Hum Genet 1992; 51: 197-205.

    17) Rudnicki M, Mayer G. Significance of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular and renal disease. Pharmacogenomics 2009; 10: 463-76.

    18) Liu SY, Sima X, Wang CH, Gao M. The association between ACE polymorphism and risk of colorectal cancer in a Chinese population. Clin Biochem 2011; 44: 1223-26.

    19) Lukic S, Nikolic A, Alempijevic T, et al. Angiotensinconverting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Dig Surg 2011; 28: 258-62.

    20) Wu Y, Wang X, Shen X, Tan Z, Yuan Y. The I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene in major depressive disorder and therapeutic outcome: A casecontrol study and meta-analysis. J Affect Disord 2012; 136: 971-78.

    21) Özen NE, Koçak OM, Doğru T, Sayın DB. Anjiotensin dönüştürücü enzim polimorfizminin anksiyete ve depresyon düzeyine etkisi. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2009; 10: 181-86.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Materyal ve Metot
  • Bulgular
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • [ Başa Dön ] [ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
    [ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]