Gebelik kayıplarında kalıtımsal ve kazanılmış trombofili
prevelansı gebelik kaybı zamanı ve etnik farklılıklara
bağlı olarak farklılıklar göstermektedir. Alonso ve ark.
15 bir veya daha fazla I. trimester ve II. trimester gebelik
kaybı öyküsü olan 75 kadında kalıtımsal ve kazanılmış
trombofili prevelansını %35 olarak bulmuştur. Mello
ve ark.
16 12. gebelik haftası sonrası meydana gelen
II. ve III. trimester fetal kayıp öyküsü olan kadınlarda,
%43 kalıtımsal ve kazanılmış trombofili prevelansı bulmuştur.
Çalışmamızda, Mello ve ark’nın
16 çalışmasına
benzer şekilde 10. gebelik haftası sonrası fetal kaybı
olan kadınlarda gebelik trimesterinden bağımsız olarak
trombofili prevelansı %42 olarak bulunmuştur.
Gebelik kayıpları ve trombofili ilişkisini araştıran
çalışmaların çoğunda APC-R en yaygın trombofili olarak
saptanmıştır. Younis ve ark.17 I. veya II. trimester
gebelik kaybı öyküsü olan 78 kadında APC-R prevelansını
%38 olarak bulmuştur. Tal ve ark’nın10 I. trimester
gebelik kaybı öyküsü olan 115 kadında gerçekleştirdiği
çalışmada APC-R prevelansı %14,4 olarak saptanmıştır.
Diğer çalışmalarda APC-R prevelansı için
%3’den %42’ye değişen değerler bildirilmiştir1. Çalışmamızda
10. gebelik haftası sonrası meydana gelen
fetal kayıplarda APC-R prevelansı %22 olarak saptanmıştır.
Prevelanslardaki bu geniş yayılımın büyük oranda
hasta seçim kriterleri ve etnik farklılıklara bağlı olabileceği
düşünülmektedir18. Bizim çalışmamızda en az bir
sağlıklı doğum yapmış ve fetal kayıp öyküsü olmayan
kadınlarda APC rezistansı en yaygın trombofili olarak
bulundu (%16). APC-R pozitifliği saptanan kadınların
neden sadece bir kısmının gebelik kaybı deneyimi yaşadığı
bilinmemektedir. Dizon-Townson ve ark.19 tarafından
yapılan bir çalışmada gebelik kaybı ile sonlanan
gebeliklerin fetüslarında Faktör V Leiden mutasyonu
kontrollere göre iki kat yüksek bulunmuş, plasentalarda
%10’dan fazla infarkt alanı ve düşük materyalinde 10 kat
artmış faktör V Leiden mutasyonu gözlenmiştir. Bu
çalışma temel alınarak, maternal trombofili etkisinden
çok fetoplasental trombozun gebelik kayıplarında daha
önemli olabileceği hipotezi ortaya konmuştur. Ancak
sonraki çalışmalarda bu hipotez destek görmemiştir20-22. Ayrıca değişik çalışmalarda plasentayı geçmediği
bilinen düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin gebelik
kaybı oranlarını azaltması, patogenezde maternal
trombofilinin etkin olduğunu düşündürmektedir23.
Protein S ve AT-III eksikliklerinin gebelik kaybı
üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Sanjon BJ ve ark’nın24
trombofili saptanmış kadınlarda yaptığı bir çalışmada,
protein S ve AT-III eksikliği olan kadınlarda %22 oranında
gebelik kaybına rastlanırken, kontrol grubunda bu
oran %11 olarak gösterilmiştir; bu olgularda gebelik
kaybı riskinin 2 kat arttığı bildirilmiştir. Kalıtımsal
trombofilili 572 gebenin, 395 sağlıklı kontrolle karşılaştırıldığı
diğer bir çalışmada ise, protein S ve AT-III eksikliği
olan olgularda I. ve II. trimester gebelik kaybı için
minimal risk artışı bulunmuştur3. Raziel A ve arkadaşları
ile Gris JC ve ark’nın25 yaptığı iki farklı çalışmada
ise protein S ve AT-III eksikliği olan olgularda gebelik
kaybı için risk artışı saptanmamıştır. Çalışmamızda 10. gebelik haftası sonrası gebelik kaybı olan 50 olguda
Protein S eksikliği oranı %12, AT-III eksikliği oranı ise
%4 olarak bulundu. Bunun yanında 10-12. haftalar arası
fetal kaybı olan olgular (n=25) ayrıca incelendiğinde
protein S eksikliği oranı (%16) yüksek gibi görünse de,
sağlıklı ve fetal kayıp öyküsü olmayan kadınlardan oluşan
kontrol grubu ile aralarında istatiksel anlamlı bir fark
bulunamadı. Oniki-onaltı gebelik haftaları arasında fetal
kaybı olan olgular ele alındığında da protein-S ve AT-III
eksikliği oranları düşük bulundu ve kontrol grubu ile
fark saptanmadı. Çalışmalar arası farklı sonuçlar, bu
defektlerin seyrekliği ve defekte sahip hasta sayısının
azlığı ile ilişkili olabilir.
Kalıtımsal ve kazanılmış trombofililerin birliktelik
göstermesinin tromboz riskini arttırdığı değişik çalışmalarda
gösterilmiştir26. Sarig ve ark’nın27 gebelik
kaybı öyküsü olan kadınlarda gerçekleştirdiği çalışmada
kombine trombofili prevelansı çalışma grubunda %21,
kontrol grubunda %5,5 olarak saptanmıştır (p<0,01).
Brenner ve ark.28 fetal kaybı olan 76 kadında saptanan
trombofilik faktörleri 100 sağlıklı kontrol grubundaki
kadınla karşılaştırmışlar, çalışma grubunda altı kadında
(%7,9) kombine trombofilik defekt saptanırken kontrol
grubunda sadece bir olguda (%0,09) defekt saptamışlardır
(p<0,2). Preston ve ark’nın3 gerçekleştirdiği
retrospektif çalışmada, kombine trombofili saptanmış
kadınlarda kontrollere göre 14 kat artmış ölü doğum riski
bulunmuştur. Çalışmamızda 10 hafta üstü fetal kaybı
olan olgularda sadece 3 olguda kombine trombofili (%3)
saptanırken, kontrol grubundaki sağlıklı kadınlarda
kombine trombofiliye rastlanmadığından bir göreceli
risk artışı tespit edilememiştir.
Antifosfolipid antikorlar ve gebelik kayıpları arasındaki
ilişki günümüzde aydınlatılmış olmakla birlikte
antifosfolipid sendrom için tipik gebelik kaybı şekli
tartışmalıdır. Oshiro ve ark’nın14 tekrarlayan gebelik
kaybı öyküsü olan kadınlarda yaptıkları çalışma antifosfolipid
antikor saptanan olgularda gebelik kayıplarının
%50’den fazlasının fetal dönemde (>10 hafta) gerçekleştiğini
göstermiştir. Bununla birlikte Rai ve ark’nın29
gerçekleştirdiği diğer bir çalışmada, çoğu embriyonik ve
preembriyonik olan I. trimester gebelik kayıplarında
medikal tedaviye cevap veren antifosfolipid antikor
pozitifliği bulunmuştur. Bununla birlikte genel kanı,
antifosfolipid antikorların daha çok II. ve III. trimester
fetal kayıplarla ilişkili olduğu yönündedir30.
Gebelik kaybı olan ve altta yatan herhangi bir hastalığı
olmayan olgularda ACA pozitifliği için %8’den
%50’ye değişen prevelanslar bildirilmiştir31. Çalışmamızda
fetal kaybı olan olgularda ACA pozitifliği %10
olarak bulunmuştur (IgM için %2, IgG için %8 pozitiflik).
Antifosfolipid antikor pozitifliğinin daha çok geç
fetal kayba yol açtığı şeklindeki genel kanıyı destekler
şekilde çalışmamızda 12-16. haftalar arası gebelik kaybı
olan olgularda ACA pozitifliği oranı 10-12. haftalar arası
gebelik kaybı olgularına göre daha yüksek bulunmuştur.
Fetal kaybı olan 50 olgudan 5’inde ACA pozitif bulunmuş, bunların 4’ü 12-16. haftalar arası gebelik kaybı
olarak karşımıza çıkmıştır.
Kötü gebelik sonuçlarıyla ilgili olan antifosfolipid
antikor izotipi net olarak bilinmemektedir. Bazı çalışmalar,
gebelik komplikasyonlarının ACA-Ig G izotipiyle
ilişkili olduğunu düşündürmekle birlikte, değişik çalışmalarda
ACA-Ig G yokluğunda ACA-Ig M izotipide
gebelik komplikasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur29.
Olgu sayısı az olmakla birlikte çalışmamızda 5 antifosfolipid
sendromlu olgunun dördünde ACA-Ig G pozitifliğine
karşın, sadece bir ACA-Ig M pozitifliği bulunması,
fetal kayıpla ilişkili izotipin Ig G olduğunu desteklemektedir.
Kutteh ve ark.32 12. gebelik haftası öncesi gebelik
kaybı olan kadınlarda yaptığı çalışmada trombofili
prevelansını çalışma ve kontrol grubunda benzer bulmuşlardır.
Grandone ve ark’nın33 gebeliğin herhangi
bir döneminde gebelik kaybı öyküsü olan 43 kadını değerlendirdiği
çalışmada kalıtımsal trombofili prevelansı
II. trimester gebelik kayıplı olgularda kontrol grubundan
belirgin olarak yüksek saptanırken, I. trimester gebelik
kaybı öyküsü olan kadınlarda kontrollerle benzer saptanmıştır.
Balasch ve arkadaşları I. trimester gebelik
kaybı öyküsü olan 55 kadında yatığı çalışmada kalıtımsal
tromobofili prevelansını çalışma (%1,8) ve kontrol
grubunda (%1,2) benzer bulmuştur34. Çalışmamızda
10-12. gebelik haftası arası meydana gelen gebelik kaybı
olgularında 3 kat artmış trombofili prevelansı saptanmıştır.
Sözü geçen çalışmalarda 12 hafta öncesi gebelik
kayıplarında trombofili prevelansı kontrollerle benzer
bulunmuş olup, çalışmamızla uyumsuzluk göstermektedir.
Günümüzde implante olmamış embriyoların yarısının
ve implante olmuş embriyoların 1/3’ünün morfolojik
olarak anormal olduğu bilinmektedir. Bu embriyoların
çoğu sitogenetik olarak anormaldir ve gebelik implantasyon
sonrası düşükle sonlanmaktadır35. İlerleyen
gebelik haftalarıyla beraber spontan gebelik kayıplarında
sitogenetik anomali olasılığı azalmaktadır35. Sözü
geçen çalışmalarda trombofili prevelansında yanılmaya
yol açan sitogenetik anomali olasılığı yüksek preembriyonik
ve embriyonik gebelik kayıplı olguların çalışmalara
dahil edilmiş olması ile ilişkili olabilir32-34.
Çalışmamızda son menstrüel siklus ve ultrasonografi
ile saptanmış 10. gebelik haftası sonrası morfolojik
olarak normal gebelik kaybı olguları trombofili açısından
değerlendirilmiş ve bu spesifik gelişimsel periyodda
(fetal dönem) trombofili prevelansı, gebelik trimesterinden
bağımsız olarak kontrollere göre yüksek bulunmuştur.
Bu sonuç gebelikte meydana gelen koagülasyona
artmış fizyolojik eğilimin olası katkısıyla 10. gebelik
haftası sonrası meydana gelen fetal kayıplarda maternal
trombofilinin etkili olabileceğini düşündürmektedir.
Sonuç olarak; yaptığımız çalışma 10. gebelik haftası
sonrası meydana gelen fetal kayıplarda kalıtımsal ve
kazanılmış trombofililerin taranması gerektiğini göstermektedir.
Çalışmaların birçoğu trombofili saptanmış
kadınlarda düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin
başarılı gebelik sonuçlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.
Fetal kaybı olan kadınlarda trombofilik faktörlerin
tanımlanması bu faktörlerin tedaviye cevaplı gebelik
kaybı nedeni olmasından dolayı önemlidir.