Gereç ve Yöntem: Nisan 2003-Mayıs 2004 tarihleri arasında 10-16 gebelik haftasında fetal kayıp nedeniyle Ankara Etlik Zübeyde Hanım Doğumevi Erken Gebelik Servisine yatırılan 50 hasta çalışma grubu olarak, daha önce gebelik kaybı öyküsü olmayan ve en az bir sağlıklı doğum yapmış 50 kadın kontrol grubu olarak kabul edildi. Tüm hastalarda aktive protein C resistansı, protein S ve antitrombin 3 eksikliği ve antikardiyolipin antikor pozitifliği araştırıldı. Her iki grup arasında bu parametreler açısından fark olup olmadığı bağımsız T testi, ki-kare testi kullanılarak incelendi. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular: Çalışma ve kontrol grubundaki hastaların ortalama serum antitrombin III, antikardiyolipin antikor ve protein S düzeyleri istatistiksel olarak benzer bulundu. Ancak, aktive protein C rezistansı pozitifliği çalışma grubunda anlamlı olarak yüksek bulundu (22% vs 6%, p=0,047). Ayrıca, trombofili prevelansı kontrol grubuna kıyasla çalışma grubunda istatistiksel olarak daha yüksek saptandı (%42 vs %16, p=0.001).

Sonuç: Sonuç olarak 10. Gebelik haftası sonrası meydana gelen gebelik kayıplarında trombofili prevelansı yüksek olup bu dönemde meydana gelen gebelik kayıplarında araştırılmalıdır.

Antifosfolipid sendrom, kazanılmış bir trombofilik durum olup, gebelik kaybı ile ilişkili olduğu bilinmektedir⁹. Yakın zamanda yapılan çalışmalar kalıtımsal trombofililerin de belirli gebelik komplikasyonları ile ilişkili olabileceğini göstermektedir^10-11. Kalıtımsal trombofili tanısı almış kadınlarda yapılan çalışmalarda AT-III, protein C, protein S eksiklikleri ve APC-R olan olgularda artmış gebelik kaybı prevelansı gösterilmiştir^10-11.

Fetal dönemde uteroplasental ve villöz kan akımı dramatik olarak artmakta, hem fetüs hem plasenta normal oksijenli ortamla karşılaşmaktadır. Bu durum uteroplasental sirkulasyonun 10. gebelik haftası öncesi ve sonrasında farklı olacağını göstermektedir^12,13. Trombofili ve gebelik kaybı ilişkisini araştıran çalışmaların çoğunda gebelik trimesterı dikkate alınmıştır. Biyolojik gelişim evreleri dikkate alınarak yapılmış sınırlı sayıda çalışma literatürde mevcuttur¹⁴.

Bu çalışmanın amacı, gebeliğin 10. haftasından sonra gelişen gebelik kayıplarında trombofilik faktörlerin (AT-III, protein S, APC-R, antikardiyolipin antikor (ACA) etkisini araştırmaktır.

Hastaların ayrıntılı obstetrik hikaye, kişisel ve ailesel sistemik hastalık öyküsü alındı. Rutin pelvik muayeneyi takiben tam kan sayımı, biyokimyasal parametreler ve TORCH incelemesini içeren rutin gebelik tetkikleri ve obstetrik USG (Aloka prosound SSD 5500 ultrason cihazında, 7,5 MHZ’lik vaginal ve abdominal prob) yapıldı. Her iki grupta günleme ultrasonografik ölçümler ve son adet tarihine göre yapıldı. Onuncu gebelik haftasından önce gelişen gebelik kayıpları, 10. gebelik haftası ve üstündeki morfolojik olarak anormal fetüse sahip gebelikler, tıbbi tahliye yapılan gebelikler çalışmaya dahil edilmedi. Anamnezinde akraba evliliği, sistemik hastalığı (diabetes mellitus, nefrotik sendrom, kollajen doku hastalıkları) ve kişisel, ailesel tromboemboli öyküsü olan olgular çalışma dışı tutuldu. Çalışma ve kontrol grubunu oluşturan toplam 100 hastanın trombofilik faktör pozitifliği ve düzeyleri araştırıldı.

Trombofilik faktörlerin incelenmesi için antikoagülan olarak %3-8 trisodyum sitrat içeren polietilen plastik tüplere 1/9 oranında venöz kan örneği alındı. Kan örnekleri veno-oklüzyon yapılmadan oturur pozisyonda alındı. Alınan örnekler, trombositlerin ortamdan uzaklaşması için 4 °C’de 2500 devirle 15 dakika süre ile iki kez santrifüj edildi ve kalan plazma polietilen plastik tüplere alınıp -80 C’de saklandı.

APC-R, Staclot APC-R kiti (Diagnostica starg, France) ile STA analizöründe test edildi. Plazmada pıhtılaşma zamanının 120 saniyeye eşit veya daha uzun çıkması halinde APC-R negatif, 120 saniyeden kısa çıkması halinde APC-R pozitif olarak değerlendirildi.

AT-III aktivitesi, Stachrom AT-III kiti (Diagnostica starg, France) ile STA analizöründe kolorometrik olarak test edildi ve %80’in altındaki değerler AT-III eksikliği olarak değerlendirildi (Referans değerler: %80- %120).

Serbest protein-S; Liatest serbest protein kiti ile, STA analizöründe kantitatif olarak ölçüldü. Gebelikteki fizyolojik değişim dikkate alınarak, %40’ın altındaki değerler protein-S eksikliği olarak değerlendirildi (Referans değerler: %60-%120).

Antikardiolipin antikor Ig G ve Ig M düzeyleri ELISA tekniği ile Euroimmun Antikardiolipin Kiti (Euroimmun, Germany) kullanılarak ölçüldü. Antikardiolipin antikor Ig G ve Ig M seviyeleri standart serumdan elde edilen 1mg/ml’lik pürifiye antikardiolipinin kardiolipin bağlama kapasitesi olarak tanımlanan MPL ve GPL ünitesi olarak belirtildi; 20 MPL veya GPL ünitesinden büyük değerler pozitif olarak kabul edildi. Kardiolipin antikor pozitifliği saptanan hastalardan 6 hafta sonra tekrar kan alınarak pozitif sonuçlar doğrulandı.

Çalışmanın istatiksel analizi SPSS 13,0 programı kullanılarak yapıldı. Her iki grup için bağımsız T testi, ki-kare testi kullanıldı ve hesaplamalar %95 güvenlik aralığında yapıldı. P<0,05 olması halinde istatiksel veriler anlamlı kabul edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hastaların demografik ve trombofilik parametrelerinin dağılımı

Genel trombofili prevelansı çalışma grubunda % 42 iken (21/50), kontrol grubunda %16 (8/50) olarak bulundu ve her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p=0,001). Antikardiolipin antikor Ig G, Ig M pozitifliği ve protein S eksikliği yönünden çalışma ve kontrol grubu arasında fark gözlenmez iken, APC-R pozitifliği çalışma grubunda daha yüksek saptandı (Tablo 2). AT-III eksikliği ve kombine trombofilik defekt kontrol grubunda hiç izlenmez iken, çalışma grubunda sırasıyla %4 (2/50) ve %6 (3/50) oranında tespit edildi. Ancak iki grup arasındaki fark istatiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla p=0,495, p=0,242) (Tablo 2).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Trombofilik faktör pozitifliği açısından grupların karşılaştırılması

Çalışma grubundaki 50 hasta gebelik haftasına göre 10-12. gebelik haftası fetal kaybı olanlar (n=25) ve 12- 16. gebelik haftası fetal kaybı olanlar (n=25) şeklinde 2 gruba ayrıldı. Kalıtımsal ya da kazanılmış trombofili prevelansı 10-12. gebelik haftaları arası fetal kaybı olan olgularda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,01). Trombofilik faktörler tek tek ele alındığında, APC-R pozitifliği geç 1. Trimester fetal kaybı olan olgularda daha yüksek saptanırken, protein S eksikliği ve antikardiolipin antikor pozitifliği açısından kontrol grubuyla fark saptanmadı (Tablo 3).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 3: Birinci trimester gebelik kaybı olan olgular ile kontrol grubunun trombofilik faktörler açısından karşılaştırılması

Genel trombofili prevelansı 12-16. gebelik haftaları arası fetal kaybı olan olgularda da kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu, ancak bu olgularda trombofilik faktörler tek tek ele alındığında iki grup arasında istatiksel fark izlenmedi (Tablo 4).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 4: İkinci trimester gebelik kaybı olan olgular ile kontrol grubunun trombofilik faktörler açısından karşılaştırılması

Gebelik kayıpları ve trombofili ilişkisini araştıran çalışmaların çoğunda APC-R en yaygın trombofili olarak saptanmıştır. Younis ve ark.¹⁷ I. veya II. trimester gebelik kaybı öyküsü olan 78 kadında APC-R prevelansını %38 olarak bulmuştur. Tal ve ark’nın¹⁰ I. trimester gebelik kaybı öyküsü olan 115 kadında gerçekleştirdiği çalışmada APC-R prevelansı %14,4 olarak saptanmıştır. Diğer çalışmalarda APC-R prevelansı için %3’den %42’ye değişen değerler bildirilmiştir¹. Çalışmamızda 10. gebelik haftası sonrası meydana gelen fetal kayıplarda APC-R prevelansı %22 olarak saptanmıştır. Prevelanslardaki bu geniş yayılımın büyük oranda hasta seçim kriterleri ve etnik farklılıklara bağlı olabileceği düşünülmektedir¹⁸. Bizim çalışmamızda en az bir sağlıklı doğum yapmış ve fetal kayıp öyküsü olmayan kadınlarda APC rezistansı en yaygın trombofili olarak bulundu (%16). APC-R pozitifliği saptanan kadınların neden sadece bir kısmının gebelik kaybı deneyimi yaşadığı bilinmemektedir. Dizon-Townson ve ark.¹⁹ tarafından yapılan bir çalışmada gebelik kaybı ile sonlanan gebeliklerin fetüslarında Faktör V Leiden mutasyonu kontrollere göre iki kat yüksek bulunmuş, plasentalarda %10’dan fazla infarkt alanı ve düşük materyalinde 10 kat artmış faktör V Leiden mutasyonu gözlenmiştir. Bu çalışma temel alınarak, maternal trombofili etkisinden çok fetoplasental trombozun gebelik kayıplarında daha önemli olabileceği hipotezi ortaya konmuştur. Ancak sonraki çalışmalarda bu hipotez destek görmemiştir^20-22. Ayrıca değişik çalışmalarda plasentayı geçmediği bilinen düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin gebelik kaybı oranlarını azaltması, patogenezde maternal trombofilinin etkin olduğunu düşündürmektedir²³.

Protein S ve AT-III eksikliklerinin gebelik kaybı üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Sanjon BJ ve ark’nın²⁴ trombofili saptanmış kadınlarda yaptığı bir çalışmada, protein S ve AT-III eksikliği olan kadınlarda %22 oranında gebelik kaybına rastlanırken, kontrol grubunda bu oran %11 olarak gösterilmiştir; bu olgularda gebelik kaybı riskinin 2 kat arttığı bildirilmiştir. Kalıtımsal trombofilili 572 gebenin, 395 sağlıklı kontrolle karşılaştırıldığı diğer bir çalışmada ise, protein S ve AT-III eksikliği olan olgularda I. ve II. trimester gebelik kaybı için minimal risk artışı bulunmuştur³. Raziel A ve arkadaşları ile Gris JC ve ark’nın²⁵ yaptığı iki farklı çalışmada ise protein S ve AT-III eksikliği olan olgularda gebelik kaybı için risk artışı saptanmamıştır. Çalışmamızda 10. gebelik haftası sonrası gebelik kaybı olan 50 olguda Protein S eksikliği oranı %12, AT-III eksikliği oranı ise %4 olarak bulundu. Bunun yanında 10-12. haftalar arası fetal kaybı olan olgular (n=25) ayrıca incelendiğinde protein S eksikliği oranı (%16) yüksek gibi görünse de, sağlıklı ve fetal kayıp öyküsü olmayan kadınlardan oluşan kontrol grubu ile aralarında istatiksel anlamlı bir fark bulunamadı. Oniki-onaltı gebelik haftaları arasında fetal kaybı olan olgular ele alındığında da protein-S ve AT-III eksikliği oranları düşük bulundu ve kontrol grubu ile fark saptanmadı. Çalışmalar arası farklı sonuçlar, bu defektlerin seyrekliği ve defekte sahip hasta sayısının azlığı ile ilişkili olabilir.

Kalıtımsal ve kazanılmış trombofililerin birliktelik göstermesinin tromboz riskini arttırdığı değişik çalışmalarda gösterilmiştir²⁶. Sarig ve ark’nın²⁷ gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda gerçekleştirdiği çalışmada kombine trombofili prevelansı çalışma grubunda %21, kontrol grubunda %5,5 olarak saptanmıştır (p<0,01). Brenner ve ark.²⁸ fetal kaybı olan 76 kadında saptanan trombofilik faktörleri 100 sağlıklı kontrol grubundaki kadınla karşılaştırmışlar, çalışma grubunda altı kadında (%7,9) kombine trombofilik defekt saptanırken kontrol grubunda sadece bir olguda (%0,09) defekt saptamışlardır (p<0,2). Preston ve ark’nın³ gerçekleştirdiği retrospektif çalışmada, kombine trombofili saptanmış kadınlarda kontrollere göre 14 kat artmış ölü doğum riski bulunmuştur. Çalışmamızda 10 hafta üstü fetal kaybı olan olgularda sadece 3 olguda kombine trombofili (%3) saptanırken, kontrol grubundaki sağlıklı kadınlarda kombine trombofiliye rastlanmadığından bir göreceli risk artışı tespit edilememiştir.

Antifosfolipid antikorlar ve gebelik kayıpları arasındaki ilişki günümüzde aydınlatılmış olmakla birlikte antifosfolipid sendrom için tipik gebelik kaybı şekli tartışmalıdır. Oshiro ve ark’nın¹⁴ tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda yaptıkları çalışma antifosfolipid antikor saptanan olgularda gebelik kayıplarının %50’den fazlasının fetal dönemde (>10 hafta) gerçekleştiğini göstermiştir. Bununla birlikte Rai ve ark’nın²⁹ gerçekleştirdiği diğer bir çalışmada, çoğu embriyonik ve preembriyonik olan I. trimester gebelik kayıplarında medikal tedaviye cevap veren antifosfolipid antikor pozitifliği bulunmuştur. Bununla birlikte genel kanı, antifosfolipid antikorların daha çok II. ve III. trimester fetal kayıplarla ilişkili olduğu yönündedir³⁰.

Gebelik kaybı olan ve altta yatan herhangi bir hastalığı olmayan olgularda ACA pozitifliği için %8’den %50’ye değişen prevelanslar bildirilmiştir³¹. Çalışmamızda fetal kaybı olan olgularda ACA pozitifliği %10 olarak bulunmuştur (IgM için %2, IgG için %8 pozitiflik). Antifosfolipid antikor pozitifliğinin daha çok geç fetal kayba yol açtığı şeklindeki genel kanıyı destekler şekilde çalışmamızda 12-16. haftalar arası gebelik kaybı olan olgularda ACA pozitifliği oranı 10-12. haftalar arası gebelik kaybı olgularına göre daha yüksek bulunmuştur. Fetal kaybı olan 50 olgudan 5’inde ACA pozitif bulunmuş, bunların 4’ü 12-16. haftalar arası gebelik kaybı olarak karşımıza çıkmıştır.

Kötü gebelik sonuçlarıyla ilgili olan antifosfolipid antikor izotipi net olarak bilinmemektedir. Bazı çalışmalar, gebelik komplikasyonlarının ACA-Ig G izotipiyle ilişkili olduğunu düşündürmekle birlikte, değişik çalışmalarda ACA-Ig G yokluğunda ACA-Ig M izotipide gebelik komplikasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur²⁹. Olgu sayısı az olmakla birlikte çalışmamızda 5 antifosfolipid sendromlu olgunun dördünde ACA-Ig G pozitifliğine karşın, sadece bir ACA-Ig M pozitifliği bulunması, fetal kayıpla ilişkili izotipin Ig G olduğunu desteklemektedir.

Kutteh ve ark.³² 12. gebelik haftası öncesi gebelik kaybı olan kadınlarda yaptığı çalışmada trombofili prevelansını çalışma ve kontrol grubunda benzer bulmuşlardır. Grandone ve ark’nın³³ gebeliğin herhangi bir döneminde gebelik kaybı öyküsü olan 43 kadını değerlendirdiği çalışmada kalıtımsal trombofili prevelansı II. trimester gebelik kayıplı olgularda kontrol grubundan belirgin olarak yüksek saptanırken, I. trimester gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda kontrollerle benzer saptanmıştır. Balasch ve arkadaşları I. trimester gebelik kaybı öyküsü olan 55 kadında yatığı çalışmada kalıtımsal tromobofili prevelansını çalışma (%1,8) ve kontrol grubunda (%1,2) benzer bulmuştur³⁴. Çalışmamızda 10-12. gebelik haftası arası meydana gelen gebelik kaybı olgularında 3 kat artmış trombofili prevelansı saptanmıştır. Sözü geçen çalışmalarda 12 hafta öncesi gebelik kayıplarında trombofili prevelansı kontrollerle benzer bulunmuş olup, çalışmamızla uyumsuzluk göstermektedir.

Günümüzde implante olmamış embriyoların yarısının ve implante olmuş embriyoların 1/3’ünün morfolojik olarak anormal olduğu bilinmektedir. Bu embriyoların çoğu sitogenetik olarak anormaldir ve gebelik implantasyon sonrası düşükle sonlanmaktadır³⁵. İlerleyen gebelik haftalarıyla beraber spontan gebelik kayıplarında sitogenetik anomali olasılığı azalmaktadır³⁵. Sözü geçen çalışmalarda trombofili prevelansında yanılmaya yol açan sitogenetik anomali olasılığı yüksek preembriyonik ve embriyonik gebelik kayıplı olguların çalışmalara dahil edilmiş olması ile ilişkili olabilir^32-34.

Çalışmamızda son menstrüel siklus ve ultrasonografi ile saptanmış 10. gebelik haftası sonrası morfolojik olarak normal gebelik kaybı olguları trombofili açısından değerlendirilmiş ve bu spesifik gelişimsel periyodda (fetal dönem) trombofili prevelansı, gebelik trimesterinden bağımsız olarak kontrollere göre yüksek bulunmuştur. Bu sonuç gebelikte meydana gelen koagülasyona artmış fizyolojik eğilimin olası katkısıyla 10. gebelik haftası sonrası meydana gelen fetal kayıplarda maternal trombofilinin etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak; yaptığımız çalışma 10. gebelik haftası sonrası meydana gelen fetal kayıplarda kalıtımsal ve kazanılmış trombofililerin taranması gerektiğini göstermektedir. Çalışmaların birçoğu trombofili saptanmış kadınlarda düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinin başarılı gebelik sonuçlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Fetal kaybı olan kadınlarda trombofilik faktörlerin tanımlanması bu faktörlerin tedaviye cevaplı gebelik kaybı nedeni olmasından dolayı önemlidir.

1) Kupferminc MJ. Thrombophilia and pregnancy. Reprod Biol Endoc 2003; 1: 111.

2) Jordaan DJ, Schoon MG, Badenhorst PN. Thrombophilia screening in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2005; 60: 394-404.

3) Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913-6.

4) de Vries JI, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BM, van Geijn HP. Hyperhomocysteinaemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1248-54.

5) van der Molen EF, Verbruggen B, Nováková I, Eskes TK, Monnens LA, Blom HJ. Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy. BJOG 2000; 107: 785-91.

6) Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med 2000; 343: 1015-8.

7) Many A, Elad R, Yaron Y, Eldor A, Lessing JB, Kupferminc MJ. Third-trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited thrombophilia. Obstet Gynecol 2002; 99: 684-7.

8) Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000; 96: 45-9.

9) Brown HL. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Clin Obstet Gynecol 1991; 34: 1-17.

10) Tal J, Schliamser LM, Leibovitz Z, Ohel G, Attias D. A possible role for activated protein C resistance in patients with first and second trimester pregnancy failure. Hum Reprod 1999; 14: 1624-7.

11) Rai R, Shlebak A, Cohen H, et al. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2001; 16: 961-5.

12) Roqué H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost 2004; 91: 290-5.

13) Burton GJ, Jauniaux E, Watson AL. Maternal arterial connections to the placental intervillous space during the first trimester of human pregnancy: the Boyd collection revisited. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 718-24.

14) Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW.Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet Gynecol 1996; 87: 489-93.

15) Alonso A, Soto I, Urgellés MF, Corte JR, Rodríguez MJ, Pinto CR. Acquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 1337-42.

16) Mello G, Parretti E, Martini E, et al. Usefulness of screening for congenital or acquired hemostatic abnormalities in women with previous complicated pregnancies. Haemostasis 1999; 29: 197-203.

17) Younis JS, Brenner B, Ohel G, Tal J, Lanir N, Ben-Ami M. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2000; 43: 31-5.

18) Regan L, Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss. J Reprod Immunol 2002; 55: 163-80.

19) Dizon-Townson DS, Nelson LM, Easton K, Ward K. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 902-5.

20) Eitzman DT, Westrick RJ, Bi X, et al. Lethal perinatal thrombosis in mice resulting from the interaction of tissue factor pathway inhibitor deficiency and factor V Leiden. Circulation 2002; 105: 2139-42.

21) Karadeniz RS, Altay MM, Ensari TA, Erol AO, Özdoğan S, Haberal A. Tekrarlayan Gebelik Kaybı Sayısı ile Trombofilik Faktörler Arasında İlişki Yoktur. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2012; 32: 376-81.

22) Öner G, Müderris İİ, Saatçi Ç. Tekrarlayan gebelik kaybında aktive protein C direnci, endojen antikoagülanlar ve koagulasyon parametreleri. Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derneği Dergisi 2011; 8: 244-8.

23) Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16: 311-20.

24) Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein Sdeficient women. Thromb Haemost 1996; 75: 387-8.

25) Raziel A, Kornberg Y, Friedler S, Schachter M, Sela BA, Ron-El R. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyperhomocysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2001; 45: 65-71.

26) Berntorp E, Svensson P, Zöller B, Lethagen S, Dahlbäck B. (Resistance to activated protein C. A common genetic risk factor in venous thrombosis). Lakartidningen 1995; 92: 3587-90.

27) Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Fertil Steril 2002; 77: 342-7.

28) Brenner B, Sarig G, Weiner Z, Younis J, Blumenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Haemost 1999; 82: 6-9.

29) Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry. Am J Med 1996; 100: 530-6.

30) Scott JR, Rote NS, Branch DW. Immunologic aspects of recurrent abortion and fetal death. Obstet Gynecol 1987; 70: 645-56.

31) Barbui T, Cortelazzo S, Galli M, et al. Antiphospholipid antibodies in early repeated abortions: a case-controlled study. Fertil Steril 1988; 50: 589- 92.

32) Kutteh WH, Park VM, Deitcher SR. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 1999; 71: 1048-53.

33) Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, et al. Factor V Leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses. Thromb Haemost 1997; 77: 822-4.

34) Balasch J, Reverter JC, Fábregues F, et al. First-trimester repeated abortion is not associated with activated protein C resistance. Hum Reprod 1997; 12: 1094-7.

35) ACOG practice bulletin. Management of recurrent pregnancy loss. Number 24, February 2001. (Replaces Technical Bulletin Number 212, September 1995). American College of Obstetricians and Gynecologists. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002; 78: 179-90.