Trizomi 21 veya Down sendromu (DS), en iyi bilinen anöploidilerden biri olup, orta derecede mental retardasyonun en sık rastlanan genetik nedenidir. DS insidansı canlı doğumlar arasında 1/800-1200'dur^7,8. DS'nun % 95'i mayoz sırasında non-disjunction nedeniyle oluşan trizomi 21'dir⁹. Anne yaşı DS için bilinen tek risk etkenidir, ancak bu fenomenin biyolojik mekanizması çok iyi anlaşılmamıştır¹⁰.

Down sendromu, tipik dismorfik yüz görünümü, el ayasında simian çizgisi, 1. ve 2. ayak parmak arasındaki mesafede artış, mental-motor gerilik, konjenital kalp hastalığı, duodenal atrezi veya duodenal stenozu, Hirschsprung hastalığı, kaslarda belirgin hipotoni, hiperfleksibilite, immune sistem bozuklukları, artmış lösemi riski, erken yaşlarda Alzheimer's hastalığının görülmesi ile karakterizedir. Fenotipik özellikler her hasta için değişiklik gösterir.

Bu çalışmada nadir görülen Double trizomi tanılı bir hastanın sunumu ile nedenlerinin literatür ışığında araştırılması, fenotipik ve karyotip özeliklerin paylaşılması ile genetik danışmanlığına katkı sağlanması amaçlanmıştır.

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 1: Ayak başparmağıyla ikinci parmak arasındaki boşluk (yarıklanma)

Büyütmek İçin Tıklayın

Resim 2: Simian çizgisi

Kardiyolojik değerlendirmede 2/6 sistolik üfürümü, ekokardiyografide perimembranöz ventriküler septal defekt, atrial septal defekt ve patent duktus arteriosus saptandı. Nörolojik açıdan genel olarak hipotonik olduğu gözlendi. Üst ve alt batın ultrasonografik değerlendirilmesinde bir özellik yoktu. Hasta bu bulgularla izleme alındı ve genetik değerlendirilmesi ön görüldü. Hastanın ve ebeveynlerinin karyotiplerinin belirlenmesi için PHA ile indüklenmiş periferik kan lenfositleri kullanıldı. Bu örneklerle 72 saatlik kültür yapıldı. Kültür sonrası elde edilen metafaz preparatları tripsin giemsa bantlama (GTG) yöntemi ile boyandı. Preparatlar ışık mikroskobunda incelenerek, kromozomal anormallikleri International System For Human Cytogenetic Nomenculature (ISCN) 1995'e göre rapor edildi. Hastanın 30 metafazındaki kromozom analizi sonucu 48,XXX,+21 karyotipi gösterdi (Şekil 1a-1b). Ayrıca hastada mozaiklik durumunu araştırmak için, kan lenfositlerine interfaz hücrelerine FISH tekniği kullanıldı. FISH tekniği ile X, Y, kromozom 13, 18 ve 21 probu [AneuVysion Assay Kit (Abbott-Vysis, U.S.)] kullanılarak ilgili kromozomlar elde edildi. Sayılan 200 interfaz hücresinde, FISH sonucu X ve 21. kromozom açısından double trizomi gözlendi (Şekil 2a-2b) ve herhangi bir mozaikliğe rastlanmadı. Anne ve babanın karyotip sonucu 46,XX ve 46,XY olarak belirlendi. Hasta şu anda halen hayatta ve izlemlerine devam edilmektedir.

Şekil 1a: Metafaz görüntüsü.

Şekil 1b: Probandın karyotipi (48, XXX+21.

Şekil 2a: X kromozomun FISH görüntüsü.

Şekil 2b: 21.kromozomun FISH görüntüsü.

Trizominin nedenleri arasında, ileri maternal yaş, akraba evliliği, mayoz sırasında DNA metilasyonu ve mayotik segragasyonu gösterilmiştir. Maternal yaşın özellikle 35'in üzerinde olması non-disjunction için önemli bir risk faktörü sayılmıştır^10,15-17. Micale ve ark'ları, 40 yaş ve üzerinde yaptıkları çalışmalarında, klinik olarak tanımlanmış gebelerin % 40'ında spontan düşük ve düşük materyellerininde % 60'ında otozomal trizomi saptamışlardır¹⁸. Maternal yaş etkisinin tek trizomik fetuslara nazaran double trizomi için daha belirgin olduğu belirtilmiştir^6,18.

DS olgularında GTG-bandlama yöntemi kullanılarak yapılan sitogenetik inceleme sonucunda, %95'i klasik tip trizomi, % 4'ü dengeli traslokasyon ve % 1'i mozaisizm olmak üzere üç tipi saptanmıştır¹⁹. Karaman ve ark.²⁰ double anöploidi XXY ve trizomi 21 (down-klinefelter sendromu) karyotipine sahip mozaik tip olgu bildirmişlerdir. Belirtilen olguda, açık fontonel, mikrosefali, düz oksiput, palpebral fissürleri, hipotelorizm, düşük ve malforme kulaklar, açıkağız, hipotoni, klinodaktili ve kısa geniş parmaklara sahip fenotipik özellikler tanımlamışlardır. Balwan ve ark.¹ 48, XXX+21 karyotipli olguda, mongoloid yüz, düz burun köprüsü, sağ avuç içinde simian çizgisi, kalın kıvrıntılı dil, düşük kulak, açıkağız, 1-2. ayak parmak arasında açıklığa sahip fenotipik özellik belirtmişlerdir. Bizim 48 XXX, +21 karyotipe sahip olgumuzdaki fenotipik özellikler tipik DS özelliklerini gösteriyordu. Iliopoulos ve ark.⁵ monozigotik ikizlerde tanımladıkları double trizomi olgusunun nedenini ilerlemiş maternal yaşa bağlamışlardır. Bizim olgumuzda da anne yaşının 44 ve beş spontan düşüğe sahip olması (4- 6. haftalar arası), double trizomi nedeni olarak öncelikle ileri anne yaşının sorumlu olduğu düşünüldü. Double trizomi bebek sahibi olan ebeveynlerin yaşlarının ileri olması anöploidiyi tetiklediği söylenebilir.

Olgumuzdaki bebek, normal DS fenotipik özelliklerini göstermekteydi. Double trizomili olgularında belirtilen gerek fenotipik, gerekse genotipik özelliklerin paylaşılması, anöploidinin altında yatan genetik mekanizmaların anlaşılmasına yardımcı olacaktır. İleri anne yaşına sahip ve düşükle sonuçlanan gebeliklerde, trizomik gebelik riski bulunduğundan gebelikleri için uygun bir genetik danışmanlık verilmesini ve prenatal dönemde sitogenetik ve moleküler çalışmaların yapılmasını önermekteyiz. Postnatal dönemde de morbidite ve mortalite açısından konjenital kalp hastalıkları, tiroid fonksiyonları, otoimmun hastalıkları ve nörolojik bulguların takipleri önemlidir.

1) Balwan WK, Kumar P, Raina TR, Gupta S. Double trisomy with 48, XXX+21 karyotype in a Down\'s syndrome child from Jammu and Kashmir, India. J Genet 2008; 87: 257-9.

2) Sanz-Cortes M, Raga F, Cuesta A, Claramunt R, Bonilla- Musoles F. Prenatally detected double trisomy: Klinefelter and Down syndrome. Prenat Diagn 2006; 26: 1078-80.

3) Bugge M, Collins A, Petersen MB, et al. Non-disjunction of chromosome 18. Hum Mol Genet 1998; 7: 661-9.

4) Ballesta F, Queralt R, Gomez D, et al. Parental origin and meiotic stage of non-disjunction in 139 cases of trisomy 21. Ann Gene. 1999; 42: 11-5.

5) Iliopoulos D, Poultsides G, Peristeri V, Kouri G, Andreou A, Voyiatzis N. Double trisomy (48,XXY,+21) in monozygotic twins: case report and review of the literature. Ann Genet 2004; 47: 95-8.

6) Reddy KS. Double trisomy in spontaneous abortions. Hum Genet 1997; 101: 339-45.

7) Shin M, Besser LM, Kucik JE, Lu C, Siffel C, Correa A. Prevalence of Down syndrome among children and adolescents in 10 regions of the United States. Pediatrics 2009; 124: 1565-71.

8) Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Anneren G. Thyroid dysfunction in Down\'s syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity. Arch Dis Child. 1998 Sep;79(3):242-5.

9) Bray I, Wright DE, Davies C, Hook EB. Joint estimation of Down syndrome risk and ascertainment rates: a meta-analysis of nine published data sets. Prenat Diagn 1998; 18: 9-20.

10) Nicolaidis P, Petersen MB. Origin and mechanisms of nondisjunction in human autosomal trisomies. Hum Reprod 1998; 13: 313-9.

11) Li QY, Tsukishiro S, Nakagawa C, et al. Parental origin and cell stage of non-disjunction of double trisomy in spontaneous abortion. Congenit Anom (Kyoto) 2005; 45: 21-5.

12) Micale M, Insko J, Ebrahim SA, Adeyinka A, Runke C, Van Dyke DL. Double trisomy revisited--a multicenter experience. Prenat Diagn 2010; 30: 173-6.

13) Korucuoglu U, Erdem M, Pala E, Karaoguz MY, Erdem A, Biri A. Double aneuploidy in spontaneous miscarriages: two case reports and review of the literature. Fetal Diagn Ther 2008; 24: 106-10.

14) Hoang MP, Wilson KS, Schneider NR, Timmons CF. Case report of a 22-week fetus with 47,XXX karyotype and multiple lower mesodermal defects. Pediatr Dev Pathol 1999; 2: 58-61.

15) Patterson D. Molecular genetic analysis of Down syndrome. Hum Genet 2009; 126: 195-214.

16) Alfi OS, Chang R, Azen SP. Evidence for genetic control of nondisjunction in man. Am J Hum Genet 1980; 32: 477-83.

17) Robinson WP, McFadden DE, Stephenson MD. The origin of abnormalities in recurrent aneuploidy/polyploidy. Am J Hum Genet 2001; 69: 1245-54.

18) Micale M, Insko J, Ebrahim SA, Adeyinka A, Runke C, Van Dyke DL. Double trisomy revisited--a multicenter experience. Prenat Diagn 2010; 30: 173-6.

19) Nadal M, Moreno S, Pritchard M, Preciado MA, Estivill X, Ramos-Arroyo MA. Down syndrome: characterisation of a case with partial trisomy of chromosome 21 owing to a paternal balanced translocation (15;21) (q26;q22.1) by FISH. J Med Genet 1997; 34: 50-4.

20) Karaman A, Kabalar E. Double aneuploidy in a Turkish child: Down-Klinefelter syndrome. Congenit Anom (Kyoto) 2008; 48: 45-7.