Kadmiyuma bağlı karaciğer toksisitesinin oluşmasında oksidatif stres önemli rol oynar. Oksidatif stres, vücudun antioksidan savunma mekanizması ile hücrelerin lipid tabakasının peroksidasyonuna neden olan serbest radikal üretimi arasındaki dengesizlik olarak tanımlanır
22. Hücre içi ve hücre dışı membranlarda lipid peroksidasyonunun artması organ, doku ve hücrelere zarar vermektedir
12,13,23. Serbest radikallerin üretilmesi, lipid peroksidasyonu ve antioksidan savunma sisteminin inhibisyonu kadmiyumun toksik etkisinin nedenleri olarak gösterilmiştir
12,24. Bunlara ilaveten dokularda IŞP70’in immunoreaktivitesinin artması, herhangi bir nedenle oluşan toksik etkinin IŞP sentezini indüklediğini ifade etmektedir. Daha önce yaptığımız bir çalışmaya göre kadmiyumun sıçan karaciğer dokularında IŞP70 immunoreaksiyonunu gösteren yoğun bir boyanma gözlenmiştir
25.
Yapılan diğer çalışmalarda ise kadmiyumun, karaciğer ve akciğer gibi organlarda, lipid peroksidasyonun bir göstergesi olan malondialdehit seviyelerinde artışa, antioksidan enzimlerden olan süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz değerlerinde ise azalmaya neden olduğu ifade edilmiştir12,13,23. Yapılan çalışmalara benzer şekilde bu çalışmada da karaciğerde MDA, SOD ve GSH-Px yoğunluğuna bakıldığında kadmiyumun lipid peroksidasyonu indüklediği ve antioksidan enzimleri inhibe ettiği açıkça görülmektedir.
Serbest radikallerin neden olduğu oksitatif hasarı önlemek veya korumak için kullanılan doğal antioksidanlar üzerine olan ilgi son zamanlarda artış göstermiştir. Bunlardan biri olan melatonin, güçlü bir doğal antioksidan olup direkt serbest radikal süpürücü etkiye sahiptir12,24. Melatonin, süperoksit dismutaz ve katalaz’dan daha uzun yarı ömre sahip bir moleküldür. Bu hormonun lipofilik ve hidrofilik karakterde olması çoğu antioksidanda bulunmayan bir özelliktir ve melatoninin hücreler ile subselüler kompartmanlara çok kolay ulaşmasını sağlar. Nükleus içine girerek DNA’yı oksidatif hasardan korur, böylece kanser insidansını azaltır26.
Biyolojik sistemlerdeki en önemli serbest radikaller, oksijenden oluşan radikallerdir. Son derece etkin olan ve hücre hasarına yol açan süperoksit grubu, süperoksit dismutaz aracılığıyla hidrojen peroksit (H2O2) ve oksijene çevrilir. Süperoksit grubundan daha zayıf etkili olan H2O2, dokularda bulunan katalaz, peroksidaz ve glutatyon peroksidaz gibi enzimlerle su ve oksijen gibi daha zayıf etkili ürünlere dönüştürülerek etkisiz kılınır22. Bu olayda SOD enziminin aktif bölgesini oluşturan çinko (Zn) önemli bir mineraldir. Yapılan çalışmalarda melatoninin, direkt olarak hidrojen peroksiti parçaladığı, kadmiyumun ise bu molekülün üretimini artırdığı belirtilmiştir12. Kadmiyum, süperoksid anyonu, nitrik oksid ve H2O2 üretimine yol açar ve bu maddeler değişik yollarla kadmiyuma maruz kalan hayvanların plazma, beyin, akciğer, karaciğer ve böbreklerinde oksidatif hasar ve lipid peroksidasyonunu meydana getirirler22. Çalışmamızda, karaciğer dokusunda, melatoninin SOD enzim düzeyini artırdığı, kadmiyumun ise azalttığı tespit edilmiştir. Kadmiyumun SOD aktivitesini inhibe etmesinin bir başka nedeni ise, SOD molekülünde, kadmiyum ve Zn arasındaki etkileşim olabilir12.
Bizim elde ettiğimiz sonuçlara benzer şekilde, kadmiyumun, glutatyon peroksidaz enzimini de azalttığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır12,23. Tiyol grubu taşıyan bir tripeptid olan glutatyon, enzimatik reaksiyonlar aracılığıyla ve serbest radikalleri yakalamak suretiyle görev yapan hücresel bir antioksidandır. Aktivitesi için selenyum (Se) mineraline ihtiyaç duyan GSHPx enzimi, glutatyonun indirgenmiş formunu (GSH), oksitlenmiş hale (GSSG) dönüştürmektedir. Kadmiyum, karaciğer GSSG reduktaz aktivitesini azaltarak GSH-Px enzim konsantrasyonunu azaltmaktadır22. Melatoninin ise GSH-Px enzim aktivitesini artırdığı ifade edilmektedir12,23. Melotonin, H2O2’nun H2O’ya dönüşümünü kolaylaştırarak GSH-Px enzim aktivitesini uyarır12.
Daha önce yapılmış olan deneysel çalışmalarda kadmiyumun karaciğer doku yapısını da bozduğu belirtilmiştir. Kadmiyum toksisitesinin karaciğerde yağ dejenerasyonu, sinüzoidlerde dilatasyon, nekroz, fibrozis, mononüklear hücre infiltrasyonu, granüler endoplazmik retikulumda dilatasyon, fragmantasyon ve vezikülasyon gibi patolojik sonuçlara neden olduğu gösterilmiştir12,27,28. Jeong ve ark.29, kadmiyumun, karaciğerdeki hücreler arası iletişimi sağlayan ve hücrelerin organizasyonunun devamını sağlayan gap junction’ı inhibe ettiği ve bunun sonucunda karaciğerde hücresel dengeyi bozarak hücrelerde apoptozis, nekroz ve proliferasyona neden olduğunu ifade etmişlerdir. Kadmiyumun karaciğerde doku yapısını bozması yönüyle çalışmamız diğer çalışmalara benzerlik göstermektedir.
Kım ve ark.23, sıçanlarda kadmiyum indüklediği fokal nekroz ve nekrotik alanların melatonin tarafından azaltıldığını belirtmişlerdir. Benzer şekilde Sokkary ve arkadaşları da melatoninin karaciğerde kadmiyum konsantrasyonunu azaltarak ve antioksidanları indükleyerek karaciğerde oluşan histopatolojik bulguları azalttığını ifade etmişlerdir12. Biz de yaptığımız çalışmada kadmiyumun indüklediği karaciğer hasarı sonucu oluşan histopatolojik bulguların, melatoninin hepatoprotektif etkisi ile azaldığını tespit ettik.
Sonuç olarak, biyokimyasal ve ışık mikroskobik düzeylerde yapmış olduğumuz bu çalışma sonucunda, kadmiyum maruziyetine bağlı olarak karaciğerde oluşan oksidatif doku hasarının ve histopatolojik bozuklukların melatonin enjeksiyonu ile önlendiği tespit edilmiştir.
)
)
)
)
)
)