PON1; karaciğerden sentezlenen, 43-45 kilo-dalton moleküler ağırlıklı, 354 amino asit içeren glikoprotein yapıda, Ca
2+ bağımlı bir esteraz enzimidir
7-10. Özellikle memelilerin, en fazla kan ve karaciğerinde olmak üzere hemen tüm organ ve dokularında bulunmaktadır
14. Enzim aktivitesi fetüs karaciğeri ve dalağı ile erişkin karaciğerinde gösterilmiştir
15. Akciğer, beyin, böbrek, pankreas ve plesanta da bulunduğu yolunda kanıtlar varsa da henüz izole edilememiştir
16.
Serum PON1 düzeyleri diyet, akut faz proteinleri, gebelik, apo A1 metabolizmasını etkileyen bozukluklardan etkilenmektedir 16. Paraoxon gibi organofosfatları, fenil asetat gibi aromatik esterleri hidrolize ettiği gibi lipid peroksidasyon ürünlerini de hidrolize eder, birikimini azaltır. Bu özelliği ile PON1; AS’ un akselerasyonunu önler ve antiaterojenik özellik kazanır 7-10. HDL kolesterolün bir parçası olan PON1, gerek HDL’nin AS’dan koruyucu etkisine katkıda bulunarak, gerekse lipoprotein peroksidasyonunu ve LDL kolesterolün oksidasyonunu önleyerek, aterosklerotik süreçte koruyucu role sahip bir enzimdir 7-10. Bu grubun diğer üyeleri olan PON2 ve PON3 hakkında yeterli veriler yoktur çünkü klinik ve deneysel çalışmalar genel olarak PON1 üzerine odaklanmıştır 9.
Diyabetiklerde, KVH olanlarda, sigara içenlerde, hiperkolesterolemide, ileri yaşta, obezitede, menopozda ve böbrek yetmezliklerinde PON1 düzeyinin azaldığı tespit edilmiştir 7-10. Ailesel hiperkolesterolemililerde PON1 aktivitesinin, kontrol grubundan daha düşük olduğu gösterilmiştir 17.
KVH’lı olguların plazmalarında lipid peroksidasyon ürünlerinin arttığı gösterilmiştir 18. DM ve KVH’lı olgulardan izole edilen LDL kolesterolün normalden daha fazla oksidasyona yatkınlık gösterdiği bildirilmiştir 19. Watson 20 ve Navab 21 PON1’in, LDL kolesterolün oksidasyonunu önleyerek inflamatuvar cevabı bloke ettiğini göstermişlerdir. PON1, lipid peroksitlerin yanı sıra, hidrojen peroksit üzerine de etkilidir. Hidrojen peroksit aterojenez sırasında arter duvar hücrelerince üretilen majör toksik oksijen metabolitidir. Makrofaj oksidatif koşullarda daha potent ürünlere dönüşerek LDL kolesterol oksidasyonuna neden olmaktadır 22.
Fuhrman ve arkadaşları 23 hiperkolesterolemik hastalar üzerinde yapmış oldukları bir çalışmada; atorvastatin tedavisinin ox-LDL kolesterolün degridasyonunu ve monosit makrofaj değişimindeki reseptör ekspresyonlarını baskıladığını, tedavi sonrasında serbest radikaller ile indüklenmiş lipid peroksidasyonunda %35’lik azalma, total antioksidan durumunda %30’luk artış ve serum PON aktivitesinde %53’lük artış tespit etmişlerdir.
Tomas ve arkadaşlarının 24, 20 mg/gün simvastatin tedavisinin serum PON1 aktivitesinde belirgin artış sağladığını saptamışlardır. Ayrıca PON1 artışının HDL kolesterol değişiminden bağımsız olduğunu bildirmişlerdir. Aynı hiperkolesterolemili hastalar, simvastatin tedavisi öncesi alınan normolipidemik kontrol grubu ile kıyaslandığında PON1 aktivitesinin anlamlı bir şekilde düşük olduğu simvastatin tedavisinden sonra bu farkın kaybolduğu görülmüştür 24. Balogh ve arkadaşları 25 tip 2 diyabetli hipertrigliseridemisi olan hastalarda gemfibrozil tedavisinin PON1 aktivitesini artırdığını ortaya koymuşlardır. Harangi ve arkadaşları 26 altı ay süren 10 mg atorvastatin tedavisinin PON1 düzeyini anlamlı olarak yükselttiğini bildirmişlerdir. Paragh ve arkadaşları 27 20 mg simvastatin ve 10 mg atorvastatin ile yaptıkları klinik çalışmada her iki ajanın; TG, TK ve LDL düzeylerini azalttığını, HDL üzerine anlamlı etkisinin olmadığını ve atorvastatinin simvastatinden farklı olarak TK ve LDL düzeylerini daha fazla düşürdüğünü, serum PON1 aktivitesini anlamlı olarak artırdığını ortaya koymuşlardır.
Farklı olarak Beltowski ve arkadaşları 28 normal lipid profiline sahip ratlarda fluvastatin uygulamasının PON1 düzeylerini azalttığını, pravastatinin ise etkilemediğini bildirmişlerdir. Durrington ve arkadaşları 29 gemfibrozil ve bezofibrat ile hiperlipidemi tedavisinin; HDL düzeylerinde anlamlı artış sağlamasına rağmen serum PON1 düzeyini etkilemediğini bildirmişleridir.
Biz üç aylık atorvastatin tedavisi ile TK, TG, VLDL kolesterol, LDL kolesterol seviyelerinde anlamlı azalmanın olduğunu gözledik. Ayrıca bu tedavi ile paraoksonaz aktivitesi ve HDL kolesterol seviyesinde anlamlı artış olduğunu gözlemledik. Bu sonuçlar Fuhrman 23, Paragh 27 ile Tomas ve arkadaşlarının 24 yapmış oldukları çalışmanın sonuçları ile paralellik göstermektedir. Yalnız Paragh ile Tomas ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmadan farklı olarak VLDL kolesterol ile HDL kolesterol seviyelerinde belirgin bir artışın olduğunu gözledik.
Sonuç olarak; hiperlipideminin atorvastatin ile tedavisi lipid profilinde olumlu değişikliklere yol açmakta ve AS’ da protektif rol üstlendiği bildirilen PON1 düzeyini artırmaktadır.
)
)
)