İnfertilitenin %30-40'ının sebebi erkek olgulara bağlıdır
2. Dünya genelinde erkek infertilitesinde genetik problem sıklığı %10-15 arasında olduğu bilinmektedir
2. Bunlar içinde azospermik ve ciddi oligospermik hastaların yaklaşık %20’sinde genetik bir nedenin olabileceği söylenilmiştir
3,4. NOA/OA hastalarımızda patolojik genetik tanı %34.4 oranı ile hem genel infertil gruplardan hemde ciddi oligospermik ve azospermik gruplarda daha yüksek izlenilmiştir. Kromozomal anomalilerin NOA’lar yanında OA grubunda da %15 oranında gözlenebileceği ifade edilmiştir
2-5. Çalışmamızda da OA grubumuzda kendi içinde %37.5 (n =6/16) oranında genetik tanı alan hasta olmuştur. Bunlardan n =3/16’ünde kromozomal yapısal bozukluklar, n =3/16’ünde ise CFTR mutasyonu gözlenilmiştir.
NOA/OA Hastalarında Kromozom bozukluklar
Kromozomal bozuklular sayısal aberasyonlar, fazlalıklar veya yokluk şeklinde gözlenebilir. Yapısal olanlar ise translokasyon, inversiyon, insersiyon şeklinde olabilir 5. Özellikler bunlar içinde translokasyonlar, inversiyonlar gebelikte düşükler, intrauterin exler, başarısız IVF uygulamaları ve bebekte dengesiz kromozomal yapı oluşturma olasılığı nedeni ile daha önem taşımaktadır5. Kromozom anomaliler normal populasyonda %0.5 iken infertil erkeklerde bu oran %5.8’e yükselebilmektedir 6,7. Azospermik grubumuzda da kromozomal yapısal ve sayısal bozukluk %5.3 (n =19/357) oranıyla genel infertil populasyonla uyumlu bulunulmuştur. Bu oran ideopatik infertil tanı almış Türk hasta populasyonumuz için etyolojide aydınlatıcı durmaktadır. Literatürle uyumlu olarak %17.9 oranıyla en sık kromozomal sayısal anomalimiz Klinefelter sendromu izlenmiştir 6,7. Klinefelter’ler içinde çok nadir izlenen [XXY9(qh+) 9.kromozom polimorfizm ve XXY, t(15;16)(15q22;16q23)] hem mozaik olan hemde kromozomal yapısal ve sayısal bozukluk içeren hastalar var idi. Spermin varlığında Klinefelter’lerin normal karyotipte çocukları doğabilir8. XX male sendromunda (deLa Chapella Sendrom) dişi karyotipi vardır. Ancak fenotipik olarak SRY(+)’lik nedeniyle erkektirler. İnternal veya eksternal dişi genital organları yoktur. Bu genetik bozukluğun tüm infertil populasyonda prevalansı 4-5/100000 arasındadır 9. Genel infertil gruptan farklı olarak, bizim NOA/OA grubu içinde on yılda %1.4 oranında gözlenildi. Bu oran diğer çalışmalardaki XY, komplet AZFabc delesyonlu hastaların %3 oranından düşük idi 9. AZF delesyon grubumuz içinde ise %20 oranında XX male sendromu olarak yer aldı. Bu oranın yüksek olma sebebi sadece azospermik grupta değerlendirilmiş olmasıydı. Ama tüm taranan infertiller içindeki oranı %0.12 (n =5/3850) idi. Bu oranlada NOA/OA’lı Türk erkeklerinde genel infertil populasyondan yine yüksek duruyor idi. Kromozomal struktürel anomalileri (1-22 kromozom çiftleri) erkek infertilitesine neden olabilmektedir (7-9). İnfertil erkeklerdeki prevalansı %0.5-2 arasındadır 8,9. NOA/OA grubumuzda yapısal kromozom anomali oranımız %4.08 ile genel infertil populasyondan yüksek bulunuldu 7-9. Yapısal bozukluk olarak rapor edilen diğer bir durum 9.kromozomdaki perisentrik inversiyon ve perisentromerik heterokromatinin genişlemesidir ( raporlarında 9qh+ ile ifade edilir). Çalışma grubumuzdaki 9qh(+) %2.5 oranı ile literatür uyumlu gözlenilmiştir 7,8. 9qh(+) inversiyonun patolojik önemi pratikte dikkate alınmaz. Hastaya bahsedilmesinin gerekli olmadığı söylenilmiştir 7-9. İnfertil erkeklerde sayısal kromozomal bozuklukların yanında yapısal bozukluklarında azoospermi, oligospermiye, yüksek abortus oranına, ciddi doğumsal defektlere yol açabileceği söylenilmiştir 8. Belirli bir kromozomal yapısal anomalinin semen analizi üzerindeki etkisini tahmin etmek mümkün değildir 7,8. Bu sorun ancak sperm bozukluklarına yol açabilecek olası durumlar gözden geçirildikten sonra pozitif şekilde değerlendirilebilir. Çalışmamızda grade I-III varikoselli n =65, varikoselektomili n =20, hipoplazik testisli n =89 hastanın tanılarının semen üzerinde negatif etyolojik faktörler olarak değerlendirdik. Geriye n =174/357 NOA/OA hasta kalmaktadır. OA’de n =6 hastada genetik problem izlenilmemiştir. Yine 9q+ genetik tanısı olan n =8 hastanın klinik önemi olmadığı için çıkardık. Sonuçta %44,81 (n =160/357) oranında hastanın özgeçmiş, soygeçmiş ve muayenesinde hiçbir komorbidite tespit edilmeksizin, sadece bulunan genetik tanının azospermide sorumlu olabileceğini düşünülmüştür. Dolaysıyla NOA/OA grubumuzda etyolojide pür genetik problem bulunan hasta oranımız hem dünya geneli genetik oran %20’den hemde kendi grubumuzdaki %34,4 oranından da yüksek çıkmıştır (2-4). Dikkat çeken diğer bir durum ise yapısal kromozom bozukluğu olan hastaların patolojik skorlarının diğer hastalara göre düşük izlenmesi idi (Tablo 1, skor <2). Bunu hiçbir komorbiditesi olmayan hastaların spermatogentik aktivitelerinin yapısal bozukluklardan etkinlenmiş olduğunun objektif bulgusu olarak düşündük. Komorbidite bulguların olduğu grubu içinde n =55/197 hastada yine kromozomal yapısal bozukluğu olan hastalarda izlenilmiştir. Çalışmamız NOA/OA hastalarında etyolojide ön tanı ne olursa olsun mutlak genetik bilgilerininde öğrenilmesi gerektiğini özellikle kromozomal yapısal bozukluklarında ihmal edilmemesi gerektiğini göstermiştir. Ayrıca bu tanıların IVF/ICSI de yol gösterici olacağınıda unutmamak gerekir.
NOA/OA Hastalarında Y Kromozom Mikrodelesyonları
İlk kez 1976’de Yq mikrodelesyonları ile spermatogenetik bozukluk arasındaki ilişki olduğu söylenilmiştir 10. Sonrasında ideopatik infertil erkeklerin yaklaşık %18’inde bu lezyonların bulunduğu tespit edilmiştir 4,11. NOA/AO grubumuzda AZF delesyon oranımız %7 ile genel infertil gruba göre düşük gözlenildi. Bunun sebebinin AZF delesyonların sadece azospermide gözlenilmediği genel infertil populasyonda da izlenebileceğiydi. OA grubunda AZF delesyon izlenilmedi. Klinik terminolojide AZFa, AZb ve AZFc bölgeleri yanında son yayınlarda AZFc nin terminal ucu AZFd olarak adlandırılmaktadır 11,12. Literatür çalışmalarında genel infertil populasyonda delesyon sırasıyla AZFc %79, AZFb %9, AZFbc %6, AZFa %3 ve AZ-Fabc %3 şeklinde gözlenebileceğini söylenilmiştir12-14. Genel infertil populasyondan farklı olarak NOA/OA grubumuzda AZFb %20, AZFabc % 20, AZFbc % 8 oranlarıyla literatürden yüksek iken, AZFc %36 ile düşük, AZFa %4 ile literatürle uyumlu gözlenildi. AZFabc delesyonun yüksek oranda olması sadece azospermik grup içinde değerlendirilmesinden kaynaklandı. Nitekim tüm inferti gruba oranlanınca %0.1 (n =3/3750) düşük oranda olduğu gözlenir. Sadece NOA erkeklerde AZFc delesyonları yaklaşık %12 oranında gözlendiği söylenmesine rağmen, serimizdeki NOA’larda AZFc delesyonlar %6 (n =21/241) oranında düşük gözlenildi 14. Herhangi bir yardımcı üreme yöntemine başlamadan önce bu hastalara genetik danışmanlık verilmesi önerilir 15-17. Çünkü Y kromozom mikro delesyonu erkek çocuğa aktarılacaktır 15,16,28.
Kistik Fibrozis ve Konjenital Bilateral/Unilateral Vaz Deferens Agenezisi
Kistik fibrozis ölümcül bir hastalıktır. Bebeğin kistik fibrozis hastası olma olasılığı erkek heterozigotsa %25, homozigotsa %50’dir 17,18. OA tanılı hastaların yaklaşık %25’inde konjenital bilateral vaz deferens agenezisi (CBAVD) olduğu söylenilmiştir 17. Beyaz ırkın %4’ü kistik fibrosis transmembran regülatör (CFTR) gen mutasyon taşıyıcısıdır 17,18. Eğer hastanın eşide CFTR taşıyıcısı ise, ICSI’ye devam edip etmeme konusunda dikkatli olunulması gerekir. Azospermik grubumuzda vasal agenez oranımız %4.48 (n =16/357) iken, OA grubumuzda CBVAD oranımız %26.6 (n =4/16) idi. Bu oran önceki çalışmalar ile uyumlu gözlenildi 17. Azospermi ve ciddi oligospermi ile kliniğe başvuran erkeklerin yaklaşık %2’sinde CFTR mutasyon olduğu bilinmektedir 17,19. CFTR heterezigot mutasyon oranımız %0.84 (n =3/357) ile genel infertil populasyonundan düşük bulunulmuştur. CFTR gen mutasyonları %80 oranında bilateral vas deferensi olmayan hastalarda görülmektedir 18. Serimizde CFTR heterojen gen mutasyonların tamamında (%100) literatürden yüksek oranda bilateral vasal agenez gözlenilmiştir.
Genetik Sonuçlara Pratik Bakış
Eğer NOA/OA bir hastada AZFa, AZFb komplet, AZ-Fab komplet veya AZFbc komplet mikrodelesyona rastlanırsa m-TESE de hiç sperme rastlanılmayacaktır 19. NOA bir erkekte AZFc parsiyel/komplet mikrodelesyonu saptanırsa, m-TESE’de yaklaşık %25-70 oranında sperm bulunabileceği bilinmektedir 19,20. Özellikle 35 yaş altında daha önce tedavi olmamış, 47,XXY erkeklerin %25-50’sinde m-TESE de sperm bulunması mümkün olduğu ve ICSI ile çocuk sahibi olabilecekleri söylenilmiştir 21,22. Karyotipi 46,XX/SRY+ hastalarda Y kromozomunun uzun kolunda bulunan ve spermatogenezis için gerekli olan bölgeler bulunmaz 9,22. Bu hastalara m- TESE planlanılmaz. Çok nadir isodisentrik Y kromozomu bulunuyorsa (iki kısa kol, iki sentromer ve değişken uzunlukta tek bir uzun kol) hastada spermatogenetik potansiyeli bulunabilir 23. Konjenital vasal agenezli bir erkekte CFTR mutasyonuna rastlanırsa çocuklarının hastalık gösterip göstermeyeceğine karar verilmesi için annenin taşıyıcı olup olmadığının bilinmesi gerekir 24. Nadir gözlenen ve azospermiyle başvuran 47,XYY (Jacob’s sendromu) kromozomları olan bireyler erkek fenotipindedir 25. Azospermi, ciddi oligozoospermi, normospermi gözlenebilir. Bu hastalar çoğunlukla infertil olarak bakılır 25. Ekstra Y kromozomu nedeniyle çoğunlukla germ hücrelerini kaybederler 25. Serimizde tek olan 47,XYY de m-TESE de sperm bulunamadı. Patolojik analizinde germ hücreleri izlenilmedi. Yine 45,XO/46,XY/SRY(+) erkek görünümlü mozaik Turner sendromlu hastalar serimizde %1.4 oranıyla gözlenmiştir 26,27. Her 10000 yeni doğumda yaklaşık %1.5 oranında gözlenebilir 26,27. Bu hastalarımızda m-TESE de sperm bulduk. Ama ICSI de embriyo gelişimleri olmamıştır 27.
Sonuç olarak; NOA/OA Türk erkek grubumuzdaki reproduktif problemlerin büyük kısmının genetik bir temele bağlı olduğu gözlenildi. Ek komorbiditeler ekarte edilince NOA/OA grubumuzda genetik problerim daha çok ön plana çıktığı gözlenildi. Özellikle genel infertil populasyondaki etyolojik sebeblerden farklı olarak NOA/OA grubumuzda kromozomal sayı ve yapı bozuklukları daha yüksek izlenildi. NOA grubunda her türlü genetik patolojik tanı izlenebilirken, OA grupta daha çok kromozomal yapısal bozukluklar, CFTR mutasyonları ön plandaydı. Tüm hastalarda somatik kromozom yapı bozukluklarının ne kadar çok olduğu gözlenildi. CFTR mutasyonların heterozigot izlenmesi ve literatüre göre daha düşük izlenmesi ile OA hastalarımız farklılık gösteriyordu. NOA larda Y kromozom mikro delesyon oranımız genel infertil popülasyondan düşük idi.
NOA/OA Türk erkeklerinde genetiğin etyolojide genel infertil popülasyonlardan farklı oranlarda yer edindiği gözlenildi. Pür etyolojik faktör olarakta genetik NOA/OA Türk popülasyondan oluşan erkek grubumuz için ciddi sebeb olarak görülmektedir.