Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde primer idiopatik üretra darlığı tanısı alan ya da idiopatik üretra darlığı tedavisi sonrası nüks gelişen 40 hasta ve 40 sağlıklı kontrol grubu bilgileri retrospektif olarak değerlendirildi.

Bulgular: Üretra darlığı grubunda ortalama NLO, MLO ve TLO değerleri kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (sırasıyla; p =0,042, p =0,023, p =0,02). Üretra darlığı grubunda 21 hasta nüks ile gelirken, 19 hastada primer idiopatik üretra darlığı mevcuttu. Nüks olanlarda ortalama NLO, MLO ve TLO değerleri nüks olmayanlardan daha düşüktü. Ancak istatistiksel anlamlı fark sadece MLO değerlerinde saptandı (p =0.009). Yine üretra darlığı grubunda nüks sayısı ya da darlık uzunluğu ile inflamatuar belirteçler arasında anlamlı ilişki saptanmadı.

Sonuç: Üretra darlığı grubunda kontrol hastalarına kıyasla inflamatuar belirteçlerin anlamlı yüksek olması idiopatik üretra darlığı etyopatogenezinin iflamatuar bir süreçle ilişkili olduğunu desteklemektedir. Ancak nüks olan grupta belirteçlerin düşük olması asıl patolojinin inflamasyon olmadığını, idiopatik üretra darlığı etyopatogenezinde daha önce ileri sürülen iskemi, mikrotravma ya da gelişimsel sebeplerle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Hastalık etyolojisi yıllar için değişiklik göstermiştir. Geçmişte etyolojide en sık sebep başta N.Gonorree olmak üzere cinsel yolla bulaşan hastalıklarken, günümüzde artan endoskopik girişimlerle beraber iatrojenik sebepler öne çıkmaktadır ¹. Tanımlanmış en sık sebepler arasında iatrojenik girişimler (prostatektomi operasyonu, üretral kataterizasyon, transüretral prostat ya da mesane rezeksiyonu operasyonları, sistoskopi, brakiterapi, hipospadias operasyonu), liken sklerozis, üretrit, üretral tümör, penil fraktür, perineal travma ve pelvik fraktür sayılabilir. İatrojenik nedenler etyolojinin %45,5’inden sorumluyken, %29,9 hastada idiopatik olarak ortaya çıkar. 45 yaş altı genç hasta grubunda en sık sebepler idiopatik, hipospadias cerrahisi ya da pelvik fraktür iken ileri yaş grubunda en sık transüretral rezeksiyonlar ve idiopatik sebeplerle ortaya çıkar ².

Patofizyolojide korpus spongiosum ve komşu üretral dokunun fibrozisi ile üretral lümen kalibrasyonunda daralma sorumlu tutulmaktadır. Subepitelyal inflamasyon ve hemoraji ile başlayan süreç kronik dönemde sklerozis ve fibrozis ile sonuçlanmaktadır ³.

Üretra darlığı tedavisinde direkt görüş altında soğuk bıçak ya da lazer yardımlı internal üretrotomi en sık uygulanan endoskopik prosedürdür ⁴. Başarısız endoskopik girişimler sonrası gelişen nüks hastalarında açık üretroplasti teknikleri önerilir. Nüks oranları endoskopik prosedürler sonrası %23-92 iken açık rekonstruktif cerrahiler sonrası %5-14 kadardır ^4,5.

Literatürde nötrofil lenfosit oranı, trombosit lenfosit oranı ve monosit lenfosit oranı inflamasyon belirteci olarak daha önce kullanılmış ve birçok inflamatuar ve malign hastalıkta anlamlı bulunmuştur ^6-8. Üretra darlığı patofizyolojisinde spongiofibrosis ve inflamasyonun sorumlu olması NLO, TLO ve MLO gibi inflamatuar belirteçlerin hastalık gelişimi ve nüksü değerlendirmede değerli olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda idiopatik üretra darlığı nüksü ile inflamatuar belirteçler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek amaçlanmıştır.

Çalışmamız Helsinki Deklarasyon kriterlerine uygun olarak yürütülmüş, dahil edilen hastaların aydınlatılmış onamları alınmıştır. Çalışmamız için hastanemiz etik kurulundan etik uygunluk alınmıştır.

İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz IBM SPSS Satatistics 25 programı kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler için dağılım normalliği One-Sample Kolmogorov-Smirnov Testi ile değerlendirildi. Grupların normal dağılım göstermeyen verileri karşılaştırılırken Mann-Whitney U testi, iki değişken arasındaki ilişki karşılaştırılırken Spearmen Korelasyon Testi kullanıldı. p <0.05 anlamlı kabul edildi.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Üretra darlığı ve kontrol gruplarının klinik ve laboratuvar sonuçları.

Üretra darlığı grubunda 21 hasta nüks ile başvurmuşken 19 hastada primer idiopatik üretra darlığı mevcuttu. Her iki grubun yaş medyanları sırasıyla 65 (30-89) ile 71 (19-81) olarak saptandı ve gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu (p =0.491). NLO, MLO ve TLO medyan değerleri nüks olanlarda sırasıyla 2.38 (1.07-4.3), 0.2 (0.11-0.42) ve 130.29 (67.87-289.22) iken primer idiopatik üretra darlığı grubunda 2.46 (1.18-8.84), 0.27 (0.15-0.81) ve 129.08 (89.54-301.75) olarak daha yüksek saptandı. Ancak istatistiksel anlamlı fark sadece MLO değerlerinde görüldü (p =0.009) (Tablo 2).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Primer idiopatik üretra darlığı ve nüks üretra darlığı gruplarının klinik ve laboratuar sonuçları.

Medyan üretral darlık uzunluğu nüks üretra darlığı grubunda 2 (1-5) cm iken primer idiopatik üretra darlığı grubunda 1 (1-3) cm olarak saptandı. Darlık uzunlukları açısından gruplar arasından anlamlı fark yoktu (p =0.636). Yine üretra darlığı grubunda nüks sayısı ile inflamatuar belirteçler arasında da anlamlı ilişki saptanmadı.

Etyoloji çalışmalarında üretra darlığında en sık sebep %32-79 ile iatrojenik sebeplerdir ². Genç hastalarda hipospadias cerrahisi en önemli iatrojenik nedendir. Hipospadias cerrahisi sonrası üretra darlığı hastaların %2,5-11'inde tanımlanmıştır ¹⁰. İleri yaşta daha çok transüretral rezeksiyon (%2,2-9,8), radikal prostatektomi (%8,4) veya basit prostatektominin (%1,9) önemli bir geç komplikasyonudur ^11-13.

Üretra darlığı etyolojisinde idiyopatik sebepler birçok çalışmada %30 oranlara kadar çıkmaktadır. Bu darlıklar, striktürün ana nedeninin bilinmediği, sıklıkla bulbar bölgede görülen ve genç hastalarda biraz daha fazla görülen darlıklardır. Literatürde etyopatogenez için birkaç mekanizma üzerinde durulmuştur. Çocukluk döneminde atlanmış üretral, genital ya da perineal travmanın gecikmiş bir sonucu olabilir. Literatürde özellikle bulbar bölgede konjenital darlıklar da tanımlanmıştır. Birçok idiyopatik bulbar darlık üretranın ürogenital sinüsten kaynaklanan kısmının ürogenital kıvrımlardan kaynaklanan kısımla birleştiği yerde gelişir. Üretral kanalın bu kısmında olabilecek yetersiz kanalizasyon, büyüme ile semptomatik hale gelebilecek bir darlığa neden olabilir. Özellikle yaşlı erkekler için bir başka mekanizma, idiyopatik darlığa vasküler dolaşım yetersizliği sebebi ile üretral dokulardaki iskeminin sebep olabileceğidir ^2,14. Çalışmamızda hastalar ortalama 61,9 yıl ile nispeten ileri yaş grubundaki hastalardan oluşmaktaydı. Etyopatogenezde her üç mekanizmanın da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir.

İnflamatuar belirteçler ile yapılan ilk çalışmalarda NLO'nun kronik sistemik inflamasyonun bir belirteci olduğu ve birçok kardiyovasküler hastalık, malignite ve kronik inflamatuar hastalıkta prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Takip eden süreçte yapılan diğer çalışmalarda MLO ve TLO gibi değerlerin de kronik inflamatuar süreçle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Çeşitli üroonkolojik vakalarda bu belirteçler değerlendirilmiş ve hem postoperatif cerrahi sınırı hem de progresyonsuz sağkalımı öngörmede etkili bir rolü olduğu gösterilmiştir ^8,15,16. Literatürde berrak hücreli olmayan böbrek tümörlerinde NLO'nun, küratif cerrahiden sonra hastalıksız sağkalım için bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Sonuçta NLO'nun hasta bilgilendirmesi ve hastalık yönetimi için önemli bir belirteç olduğu bildirilmiştir ¹⁷. Benzer şekilde yakın zamanda üretra darlığı hastalarında da bu belirteçler çalışılmış, üretra darlığında nüksü öngörmede faydalı bulunmuştur ¹⁸. Literatürde inflamatuar belirteçler ile üretra darlığı ilişkisini değerlendiren birkaç çalışma olsa da çalışmamız idiopatik üretra darlığı alt grubunu ve bu grupta izlenen nüksü değerlendiren ilk çalışma özelliğini taşımaktadır.

Lümenli organlarda kronik inflamasyon, fibrozise neden olarak stenoz ve obstrüksiyona neden olabilir. Bu hipoteze dayanarak, inflamasyon belirteçleri restenoz ve obstrüksiyon gelişiminde prediktif faktör olarak kullanılabilir. Koroner arter hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, inflamasyon belirteçleri restenoz gelişimi için bağımsız bir prediktif faktör olarak kullanılabileceği sonucuna varılmıştır ¹⁹. Üretra darlığının gelişmesinden muhtemelen fibroblastlar sorumludur; ancak üretra darlığının nedeni, subepitelyal boşluğa üriner ekstravazasyonun artmış inflamasyona ve ardından skar oluşumuna neden olması ile ilgilidir. Bu bilgiyle, birçok yazar üretral prosedürlerden sonra üretra darlığını azaltmak için kolşisin, mitomisin-C, triamsinolon, kortikosteroidler ve antiinflamatuar ilaçları lokal veya sistemik olarak kullanmıştır ²⁰. 2018 yılında yapılan bir çalışmada, internal üretrotomi sonrası altı ay boyunca günde 10 mg tamoksifen alan hastalar kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve tamoksifenin nüks gelişimini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir ²¹. Çalışmamızda idiopatik üretra darlığı hastalarında ortalama NLO, MLO ve TLO değerlerinin sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanması patofizyolojinin inflamatuar süreçle ilişkili olduğunu desteklemektedir.

Üretra darlıklarının tekrarlamasında akut veya kronik inflamasyon-fibrozis-skleroz etkili olabilir. Bazı histolojik çalışmalar bu teoriyi desteklemektedir. Açık üretroplasti yapılan 45 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada stenoz segmenti histopatolojik olarak incelemiş ve sklerozlu hastalarda üretroplasti sonrası nüks gelişme riskinin olmayanlara göre anlamlı derecede arttığını bulmuşlardır ²². İatrojenik üretra darlığının en sık sebebi transüretral prostat rezeksiyonudur. Bu hastalarda üretra darlığı gelişiminde mukozal hasar, üriner ekstravazasyon ve yetersiz rezektoskop izolasyonu nedeniyle monopolar akım kaçağı gibi mekanizmaların rol alabileceği öne sürülmüştür. Bazı raporlar rezektoskop boyutu, üretral enstrümantasyon tipi, hastanın yaşı ve ameliyat süresi gibi üretral darlık ile ilişkili olabilecek diğer faktörleri de rapor etmişlerdir. Transüretral prostat rezeksiyonu yapılan hastalarda NLO ve TLO ile nüks gelişimi arasında pozitif korelasyon gösterilmiştir ²⁰. Benzer şekilde üretra darlığı hastalarında yapılan bir çalışmada nüks görülen grupta NLO değerinin anlamlı yüksek olduğu saptanmıştır. NLO için eşik değer olarak 2,25 kabul edildiğinde %70 duyarlılık ve %67,7 özgüllük ile nüksü öngörebildiği bildirilmiş ve bu grup hastaların tedavisinde tekrarlayan endoskopik girişimler yerine açık üretroplasti tekniklerinin kullanılması önerilmiştir ¹⁸. Literatürün aksine çalışmamızda nüks üretra darlığı hastalarının ortalama NLO, MLO ve TLO değerleri primer hastalarla kıyaslandığında daha düşük saptandı. Hatta MLO değerindeki düşüklük istatistiksel olarak anlamlıydı. Bu şaşırtıcı sonuç idiopatik üretra darlığında primer vakalarda oluşan inflamatuar sürecin muhtemelen nükslerinden daha şiddetli olduğunu düşündürmektedir. Başka bir görüşle idiopatik vakaların nükslerinde görülen inflamatuar süreç diğer iatrojenik vakaların nükslerine kıyasla daha az olmaktadır. Bu da bu grup hastalarda görülen nükslerde konjenital gelişimsel darlıklar, atlanmış mikrotravmalar ya da iskemik sebepler gibi başka faktörlerin olabileceği fikrini desteklemektedir. İatrojenik darlıklar zaten mukozal hasar, üriner ekstravazasyon ve monopolar akım kaçağı gibi sekonder nedenlere bağlı ortaya çıktığı için inflamatuar sürecin şiddetli olması anlaşılabilir. Çalışmamızda idiopatik ve iatrojenik üretra darlığı nükslerinde saptanan farklı inflamatuar yanıtlar bu hastaların aynı grupta değerlendirilmemesi gerektiği ortaya çıkarmaktadır. Önceki çalışmaların aksine nüksü önlemek için verilen antiinflamatuar ilaçlar faydalı olmayabilir.

Çalışmamızın retrospektif olması ve sınırlı hasta sayısı temel kısıtlılıklarıdır. Üretra darlığının nispeten az görülen bir alt grubunu değerlendirdiğimiz için örneklem büyüklüğümüz sınırlıdır. Nüks izlenen sadece 21 hasta ile etyolojiye yönelik yorum yapmak doğru olmayabilir. Çalışmanın dizayn aşamasında nüks izlenen idiopatik üretra darlığı hastalarını iatrojenik üretra darlığından farklı bir grup olarak değerlendirmenin sorun oluşturacağını düşünmüştük. Ancak elde ettiğimiz veriler primer idiopatik ve iatrojenik üretra darlığında olduğu gibi nükslerinin de farklı patofizyolojilerle ortaya çıktığını desteklemektedir.

Sonuç olarak literatürde daha önce yapılmış çalışmalar nüksü öngörmede bu belirteçlerin anlamlı olduğunu belirtse de aslında idiopatik üretra darlığı hastalarında diğer üretra darlığı hastalarından farklı olarak inflamatuar sürecin azalarak devam ettiği görülmektedir. Bu nedenle idiopatik üretra darlığı hastalarını ayrı bir hasta grubu olarak değerlendirmek gerekir. İnflamasyon dışı diğer patofizyolojik sebepleri değerlendirebilmek ve en uygun tedavi modalitelerini geliştirmek için, idiopatik ve diğer üretra darlığı hastalarının kıyaslandığı daha geniş serilere ihtiyaç vardır.

1) Kashefi C, Messer K, Barden R, Sexton C, Parsons JK. Incidence and prevention of iatrogenic urethral injuries. J Urol 2008; 179: 2254-8.

2) Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology of urethral stricture disease in the 21st century. J Urol 2009; 182: 983-7.

3) Hampson LA, McAninch JW, Breyer BN. Male urethral strictures and their management. Nat Rev Urol 2014; 11: 43-50.

4) Kluth LA, Ernst L, Vetterlein MW, et al. Direct vision internal urethrotomy for short anterior urethral strictures and beyond: success rates, predictors of treatment failure, and recurrence management. Urology 2017; 106: 210-5.

5) Sukumar S, Elliott SP, Myers JB et al. Multi-institutional outcomes of endoscopic management of stricture recurrence after bulbar urethroplasty. J Urol 2018; 200: 837-42.

6) Feng JF, Huang Y, Chen QX. Preoperative platelet lymphocyte ratio (PLR) is superior to neutrophil lymphocyte ratio (NLR) as a predictive factor in patients with esophageal squamous cell carcinoma. World J Surg Oncol 2014; 12: 58.

7) Yuksel OH, Verit A, Sahin A, Urkmez A, Uruc F. White blood cell counts and neutrophil to lymphocyte ratio in the diagnosis of testicular cancer: a simple secondary serum tumor marker. Int Braz J Urol 2016; 42: 53-9.

8) Demirbaş A, Elmas ÖF, Atasoy M, Türsen Ü, Lotti T. Can monocyte to HDL cholesterol ratio and monocyte to lymphocyte ratio be markers for inflammation and oxidative stress in patients with vitiligo? A preliminary study. Arch Dermatol Res 2021; 313: 491-8.

9) Ferguson GG, Bullock TL, Anderson RE, Blalock RE, Brandes SB. Minimally invasive methods for bulbar urethral strictures: a survey of members of the American Urological Association. Urology 2011; 78: 701-6.

10) Abu-Arafeh W, Chertin B, Zilberman M et al: One-stage repair of hypospadias: experience with 856 cases. Eur Urol 1998; 34: 365.

11) Rassweiler J, Teber D, Kuntz R et al. Complications of transurethral resection of the prostate (TURP): incidence, management and prevention. Eur Urol 2006; 50: 969.

12) Elliott SP, Meng MV, Elkin EP et al. Incidence of urethral stricture after primary treatment for prostate cancer: data from CaPSURE. J Urol 2007; 178: 529.

13) Varkarakis I, Kyriakakis Z, Delis A et al. Long-term results of open transvesical prostatectomy from a contemporary series of patients. Urology 2004; 64: 306.

14) Baskin LS and McAninch JW. Childhood urethral injuries: perspectives on outcome and treatment. BJU 1993; 72: 241.

15) Krane LS, Richards KA, Kader AK, Davis R, Balaji KC, Hemal AK. Preoperative neutrophil/lymphocyte ratio predicts overall survival and extravesical disease in patients undergoing radical cystectomy. J Endourol 2013; 27: 1046-50.

16) Grimes N, Hannan C, Tyson M, Thwaini A. The role of neutrophil-lympho- cyte ratio as a prognostic indicator in patients undergoing nephrectomy for renal cell carcinoma. Can Urol Assoc J 2018; 12: E345-8.

17) Martino M, Pantuck AJ, Hofbauer S et al. Prognostic impact of preoperative neutrophil-tolymphocyte ratio in localized nonclear cell renal cell carcinoma. J Urol 2013; 190: 1999-2004.

18) Urkmez A, Topaktas R, Ozsoy E et al. Is neutrophil to lymphocyte ratio a predictive factor for recurrence of urethral stricture? Rev Assoc Med Bras 2019; 65: 1448-53.

19) Qian H, Luo Z, Xiao C et al. Red cell distribution width in coronary heart disease: prediction of restenosis and its relationship with inflammatory markers and lipids. Postgrad Med J 2018; 94: 489-94.

20) Gül M, Altıntaş E, Kaynar M, Buğday MS, Göktaş S. The predictive value of platelet to lymphocyte and neutrophil to lymphocyte ratio in determining urethral stricture after transurethral resection of prostate. Turk J Urol 2017; 43: 325-9.

21) El-Shazly M, Hodhod A, Selim M et al. The Effectiveness of Tamoxifen in the Prevention of Recurrent Urethral Strictures Following Internal Urethrotomy. Urol Int 2018; 101: 472-7.

22) Ekerhult TO, Lindqvist K, Grenabo L, Kåbjörn Gustafsson C, Peeker R. Scle- rosis as a predictive factor for failure after bulbar urethroplasty: a prospective single-centre study. Scand J Urol 2018; 52: 302-8.