Laringofaringeal reflü (LFR), gastroözofageal reflünün (GÖR) üst özofageal sfinkterin yukarısındaki yapıları etkilemesidir
1. Başka bir deyişle asit, pepsin, safra ve pankreatik enzimlerden oluşan mide içeriğinin laringofarinkse, nazofarinkse, ağza ve burna kaçması ve bu yapılara zarar vermesidir. Klasik gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH)'dan, kökleri aynı olsa da semptomları, bulguları, reflü paterni, tanı kriterleri ve tedaviye cevabı açısından farklı bir klinik durumdur. Çocuklarda tekrarlayan üst solunum sistemi enfeksiyonları, sinüzit, otit, laringeal semptomlar ve apne gibi klinik bulgulara neden olmaktadır
2.
Tarihçe: Gastroözefageal bileşke 1618 yılında tarif edildikten sonra gastroözofageal bölgeden kaynaklanan ağrının kalp ağrısına benzemesinden dolayı mide girişine “cardia” denilmesi öne sürülmüştür. Özofagusun içinin görüntülenebilmesi 1890 yılında ucu ışıklı bir alet olan özofagoskopun kullanılmaya başlanması ile olmuş ve 19. yüzyılın sonunda özofagial peristaltizmi tarif edilmiştir3. İnfantlardaki kusmanın sebebinin kardiyoözofageal bölgedeki gevşeklik olduğu 1950 yılında Berenberg ve ark4 tarafından bildirilmiştir. Gastroözofageal ve laringoözofageal reflü tanı ve tedavisinde büyük rolü olan pH monitörizasyonun keşfi ise 1964 yılında gerçekleşmiştir5. Laringofarengeal reflü ilk kez Cherry ve ark6 ve Malcomson ve ark.7 tarafından 1968 yılında tanımlanmıştır. Burada tanımlanan lezyonlar larenksin ülser ve granülomları olarak tarihe geçmiştir.
Literatürdeki diğer adlandırmalar: Atipik reflü, ekstraözefageal reflü, gastrofaringeal reflü laringeal reflü, faringoözefageal reflü, reflü larenjit, supraözefageal reflüdür2.
Prevalans: Çocuklukta prevelansı tam olarak bilinmemektedir. Semptom ve bulguların çok çeşitli olması veya göz ardı edilmesi, tanınamaması ve çocukluk çağının diğer hastalıklarıyla karışabilmesi gerçek prevelansın daha yüksek olduğunu düşündürmektedir.
Fizyopatoloji: GÖR ve LFR'nin fizyopatolojisinde gastroözofageal bileşke morfolojisi ve basıncı, özofageal klirens, özofagus mukoza direnci, özofageal motilite, mide boşalma zamanının uzaması, üst özofageal sfinkter basıncının rol oynadığı bilinmektedir.
Üst özofagus sfinkteri (ÜÖS), kaçağı önleyen bir yüksek basınç zonudur. Özofagusa hava geçişini ve regürjitasyonu engellemektedir. ÜÖS'nin fizyolojik bariyer etkisi bozulduğunda mukusu temizleyen silialı respiratuar epitel etkilenir, silier disfonksiyon ve sonucunda mukus stazı oluşur. Buna sekonder olarak mukus artar, postnazal akıntı hissi ve boğaz temizleme ihtiyacı oluşur. Reflü içeriği ile direkt irritasyon ise öksürük ve laringospazma neden olur. Laringeal bölgede mukozal hasar oluşması için kaç reflü epizodu gerektiği bilinmemekler beraber GÖR'den çok daha az olduğu düşünülmektedir. LFR, muhtemelen farenkse yükselen asidik içeriğin farenksle daha fazla temasını engelleyen "faringosfinkterik kontraktil refleks" veya larenksle temas eden reflü içeriğinin aspirasyonunu önleyen "faringoglottal kapanma refleksi"nin afferent sensoriyel yollarında fonksiyon bozuklukları gibi ÜÖS kontrolunu sağlayan, kompleks nörofizyolojik mekanizmalardaki bozukluklar sonucunda ortaya çıkmaktadır8. Asit ile temasa açık olan laringeal dokularda (özellikle posterior larinks) yüksek mukozal karbonik anhidraz aktivitesi saptanmıştır. LFR'li hastaların laringeal doku biyopsilerinde, bu aktivite %64 hastada saptanamamıştır9.
Reflü, özofagus anti-reflü bariyerlerinin yapısı veya fonksiyonlarındaki bozulma sonucunda ortaya çıkmaktadır. Reflünün başlamasıyla anti-reflü bariyerlerdeki disfonksiyon giderek artmakta ve oluşan kısır döngü nedeniyle reflü süreklilik kazanmaktadır. GÖR ile LFR çok yakın olmalarına rağmen aralarında bazı farklılıklar bulunmaktadır. Bunlar Tablo 1'de görülmektedir.
Klinik bulgular: LFR bulguları çocuklarda bazı yaş gruplarına göre farklılıklar gösterebilmektedir. İnfantta; regurjitasyon, kusma, disfaji, anoreksi, büyüme geriliği anormal ağlama, uyku bozukluğu, irritabilite, Sandifer Sendromu, apne, rekürren krup, laringomalazi, subglottik stenoz, kronik akciğer hastalığı gibi klinik bulgularla karşımıza çıkabilmektedir. Çocukta görülen bulgular ise kronik öksürük, dispne, disfoni, persistan boğaz ağrısı, halitosis, globus duygusu, kulak ağrısı, dental erozyon, nazal obstrüksiyon, rinore, postnazal akıntı, baş ağrısı, kronik akciğer hastalığı, regurjitasyon, kusma, mide bulantısı, göğüs veya karın ağrısı, göğüste yanma hissidir. Erişkinlerde ise disfoni, öksürük, larenjit, vokal kordlarda nodül, granüloma, ülser, laringeal/hipofaringeal kanser, boğaz ağrısı, halitozis, sürekli boğaz temizleme, globus duygusu, uyku apnesi, burun tıkanıklığı, postnazal akıntı, baş ağrısı, göğüste yanma hissi, regürjitasyonve kronik akciğer hastalığı LFR bulgularındandır2.
Çocukluk çağında en sık bildirilen klinik bulgulardan bir tanesi apnedir. İnfantların havayolu koruma mekanizmaları erişkinlerden farklıdır. Küçük çocuklar laringeal uyarıya santral ve/veya obstrüktif apne şeklinde cevap verirken daha büyük çocuklarda bu cevap öksürüktür10. Reflü, laringeal, faringeal veya özofageal kemoreseptörlerin asit içerik ile uyarılması sonucu laringospazma neden olabilir. Asit olmayan reflü ise özofageal-glottal kapanma refleksini uyararak apneyi tetikleyebilir. Ancak literatürde apne ve reflü arasında kesin bağlantı olduğuna dair kanıt mevcut değildir11.
Sık tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonlarının LFR'nün sonucu olduğu görüşü son yıllarda giderek artmaktadır. Spazmodik krup veya rekürren laringotrakeitin reflünün yol açtığı havayolu mukoza kalınlaşması sonucu olduğu düşünülmektedir12. Tekrarlayan farenjit veya adenoiditi olan çocuklarda da LFR sıklığının arttığı ileri sürülmüştür13,14. Seste kabalaşma, globus hissi ve vokal fold nodülleri olan çocuklarda LFR sıklığı artmıştır15. LFR vokal kord granülomları, ülserleri, polipoid dejenerasyon (Reinke ödemi) ve fonksiyonel ses bozukluklarının oluşumu ile ilişkilidir16. LFR ile sinüzit arasında bir ilişki olduğu tartışmalı bir konudur. Nazal kavitede reflünün indüklediği kronik inflamasyon varlığı, mukozal bakteriyel adheransda değişiklikler ve lenfatik drenajdaki değişiklikler bu ilişkiyi desteklemektedir. Kronik sinüziti olan çocuklarda LFR tedavisi klinik semptomları iyileştirmekte ve çocuklarda sinüs cerrahisi ihtiyacını azaltmaktadır. Ancak çocuklarda alerji, LFR'den ayırt edilemeyen semptomlara yol açabilmektedir. Bu nedenle sinüzit ve LFR ilişkisi gerçek olmayabilir12,17.
Astım hastalarının %30-%80'inde GÖR olduğu bilinmektedir. Standart tedaviye cevapsız astımlı veya kronik öksürüklü çocukların bir kısmında LFR ve GÖR'ün birlikte olduğu düşünülmektedir. Bu iki reflünün varlığı astımı kolaylaştırıcı etki gösterse de aralarında net bir ilişki henüz kurulamamıştır. Öksürük karın içi basıncını ve reflüyü artırmaktadır. Astım tedavisinde kullanılan inhale beta2 agonistler ve kortikosteroidler özofagusun asitle temas süresini uzatmaktadırlar. Bu durum da reflü hastalığını ağırlaştırabilmektedir. GÖRH ilişkili öksürük özofagobronşiyal öksürük refleksi ve mikroaspirasyonlara bağlı gelişebilmektedir. Yapılan eşzamanlı manometri ve pH ölçümlerinde öksürüğün reflüyü presipite ettiği ve reflünün öksürüğe yol açtığı gösterilmiştir18. Paroksismal laringospazm glottisin kapanmasına ve hava yolu obstrüksiyonuna neden olan, vokal kordların uzun süreli ve kuvvetli addüksiyonudur. Larinkse zararlı uyaranlara vagal bir cevap mekanizmasıdır. Klinikte boğulma hissi, apne ve afoni ile karşımıza çıkmaktadır19.
Otit media ile LFR arasındaki ilişki tam açıklanamamıştır ve fizyolojik mekanizma net değildir. Bu konudaki araştırmaların sonuçları çelişmektedir. Bir çalışmada, pepsin assay ile orta kulak sıvısında serumdan daha yüksek oranda pepsin gösterilmiştir20. 54 orta kulak hastalığı olan çocuktan 45'inde ventilasyon tüpünün kullanıldığı pepsin assay çalışmasında pepsin seviyeleri yüksek bulunmuş LFR'nin pediatrik orta kulak hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynadığı düşünülmüştür21.
Ani infant ölümü sendromu nedeniyle otopsi uygulanan vakaların %30-60'ının akciğerlerinde gastrik içerik tespit edilmiştir22. Yapılan hayvan deneylerinde ise larinksin asitle teması sonrasında laringospasm ve apne geliştiği gösterilmiştir23. Dolayısıyla ani infant ölümü sendromu etiyolojisinde GÖR ve LFR de akılda tutulmalıdır.
Belafsky ve ark.24 tarafından LFR semptomlarının varlığı ve derecesi hakkında fikir sahibi olabilmek, tedavi öncesi ve sonrasını karşılaştırabilmek için 9 maddeden oluşan reflü semptom indeksi (RSİ) geliştirilmiştir (Tablo 2). Bu indekse göre RSI 13 üzerinde olanlar anormal olarak kabul edilmiştir.Yine Belafsky ve ark25 farklı bir çalışmada LFR'nin ciddiyetini ve bulgularını değerlendirebilmek için LFR'de sıkça saptanan 8 laringoskopik bulgudan oluşan reflü bulma skoru (RBS)'nu tanımlamışlardır (Tablo 3).
Tanı: Laringofarengeal reflü tanısı koyabilmek amacı ile kullanılan yöntemlerden bazıları şunlardır:
1) Larenks muayenesi (Fiberoptik laringoskopi)
2) 24 saatlik çift problu pH monitorizasyonu
3) Multikanal intraluminal impedans ölçümü
4) Özofagografi veya özofagoskopi
5) Özofageal manometri
24 saatlik çift problu pH monitorizasyonunda proksimal prob ÜÖS'nin 2cm kadar üstüne ve distal prob AÖS'nin 3cm kadar üstüne yerleştirilir. Başlangıçta altın standart olarak gösterilmişse de şu an için yardımcı bir diagnostik testtir Semptomların intermittan karakteri, probun takılmasıyla rutin gündelik işlerin ve davranışların aksaması, özellikle pediatrik grupta normal değerlerin oturmamış olması bu testin dezavantajlarıdır ve bu testi ile %20'ye varan yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir26. Onbeş saniyeden kısa süren kısa epizotları saptayamaması, non-asidik reflü veya gaz içerikli reflüyü gösterememesi de yine bu testin handikaplarıdır2. Pek çok çalışma semptom ve bulgular ile pH metri ile tanı almış LFR vakaları arasında güçlü bir korelasyon kuramamıştır27,28. Faringeal reflü diyebilmek için: pH< 4 (hatta 5) distal özofageal asit maruziyetini takiben faringeal pH seviyesinde düşüş, yemek yeme ve yutma sırasında pH düzeylerinde değişiklik olmaması, proksimal probda dereceliden ziyade hızlı ve sert bir düşüş gözlenmesi gereklidir.
Multikanal intraluminal impedans: Hem asit hem de non-asit reflüleri tespit etmektedir. Bu yöntemin, reflü epizodunun saptanmasını anlık olarak sağlayabildiği için infantlarda apne ile LFR arasındaki ilişkiyi değerlendirmede pH monitorizasyonundan daha faydalı olduğu düşünülmektedir2. Pediatrik yaş grubu bazal normal değerler halen bilinmemekle birlikte ve çocuklar ve bebekler için valide edilmiş tam değerler olmamasına rağmen pH metreden daha değerli olduğu düşünülmektedir2.
Endoskopik işlem. Üst gastrointestinal sistem endoskopisi, özofagoskopi: Bu işlem ile özofagus mukozası makroskopik olarak ve biyopsi ile histolojik olarak değerlendirilir. Endoskop yutturulurken larenks ve/veya vokal kordlar değerlendirilebilir ve LFR'den şüphelenilebilir29.
Larengeal duysal test. Endoskopik olarak değişik basınçlarda havanın 50 ms süreyle aritenoidin ön kısmındaki mukozaya verilerek laringeal addüktör reflex (LAR) bakılır. LAR'a fiberoptik teleskop ile vokal kord addüksiyonu değerlendirilerek karar verilir. 1sn ve >6mmHg basınçlı hava verilmesine rağmen cevap alınamıyorsa LFR düşünülür30.
Diğer tanı yöntemleri: Hava yolu sekresyonlarında pepsin immünassay çalışılması, genetik testler (Kromozom 9 ve 13), larinks biyopsisi, proton pompa inhibitörleri (PPİ) denemesi (bu tedavi seçeneği çocuklarda yeterince çalışılmamıştır) sayılabilir2.
Bu testler arasında en güvenilir tanı yönteminin 24 saatlik çift problu pH ölçümü olduğu düşünülmektedir. Özofagus distaline günde 25-50 reflü atağı normal kabul edilirken özofagus üst sfinkterinin üzerine çalışmaların çoğunda hiç reflü atağı olmadığı görülmüştür1,6. Bazı çalışmalarda ise yatarken (supin) proksimale reflü saptanmazken ayakta (dik) reflü ataklarına rastlanmıştır7. Asemptomatik normal bireylerin %20'sinde proksimal özofagusun üzerine reflü olduğunu gösteren çalışmalar da vardır8.
Bu farklı çalışma sonuçlarının ışığı altında ekstraözofageal asit varlığının bireysel olarak değerlendirilmesi gerekmektedir. Larinks ödemli, granulomlu, subglottik stenozlu bir hastada bir tek LPR (laringofarengeal reflü) atağı bile önemli iken normal bir bireydeki 1 veya 2 atak önemsiz olarak değerlendirilecektir.
Laryngofarengeal reflü tanısı koyabilmek için:
- Üst özofageal sfinkterin üstünde pH'ın 4'ün altına düşmesi,
- Proksimaldeki pH düşüşünün distaldeki asit temasını takip ediyor olması ve süratle meydana gelmesi gerekli görülmektedir2.
Tedavi: Çocuklarda LFR tedavisi konusunda büyük belirsizlik mevcuttur. Çocuklara tedavi planlanırken hastanın altta yatan hastalık varlığı, daha önce kullandığı ilaçlar, hastanın uyumu ilaç maliyeti gibi çeşitli durumlar göz önüne alınmalıdır. Laringomalazi, subglottik stenoz, laringeal ödem veya rekürren granülomları olan çocuklarda tek bir LFR atağı dahi yüksek oranda anlamlı kabul edilip tedavi başlanmasını gerektirmektedir. Tedavi seçenekleri gastroözofageal reflüde olduğu gibi yaşam şekli değişiklikleri, tıbbi veya cerrahi tedavidir.
A) Yaşam şekli değişiklikleri: Süt çocuklarında mama içeriğinin değiştirilmesi (yoğunlaştırılması), yatarken başının yükseltilmesidir. Daha büyük çocuklarda portakal suyu, çikolata, nane gibi reflüye yol açabilen gıdaların diyetten çıkarılması, akşam yemeğinden sonra sıvıların alınmaması, uyurken başın yükseltilmesi önerilmektedir.
B) Tıbbi tedavi:
a) Prokinetikler ve antiasitler: Prokinetik ajanlar alt özofagus sfinkter basıncını artırıp mide boşalmasını hızlandırmaktadırlar. Antiasitler ise mide asiditesini nötralize ederler. Domperidon veya metoklopramid gibi prokinetikler etkileri ispatlanmamış olmalarına rağmen çocuklarda sıklıkla kullanılmaktadır31. İspatlanmış motilite anormallikleri olan seçilmiş hastalar dışında prokinetikler veya antiasitler tek başlarına LFR hastalarında tedavide etkili değillerdir2.
b) Histamin-2 reseptör antagonistleri: Bu grup ilaçlar (simetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin) gece oluşan asit salgısını engellemek veya basamak aşağı tedavide asit baskılayıcı ilaçların kesilmesi sırasında verilmek gibi kısıtlı kullanım alanlarına sahiptir.
c) Proton pompa inhibitörleri: Amerikada iki PPİ 1 yaş üzerindeki çocuklarda kullanım onayı almıştır bunlar omeprazol ve lansaprazoldur. Her iki ilaç da kısa ve uzun dönemde güvenle kullanılabilmektedir. Omeprazol 0.7-3.5mg/kg/gün 2 yıl boyunca ve lansaprazol 1.4mg/kg/gün 6 aya kadar kullanılabilir32,33.
C) Cerrahi tedavi:
Tedaviye dirençli veya uzun süre tedavi alması gereken çocuklarda düşünülmesi gereken bir tedavi seçeneğidir. Nissen fundoplikasyonu bu konuda en çok uygulanan yöntem olmakla birlikte son zamanlarda laparoskopik olarak da yapılmaktadır. Çocukluk çağı LFR hastalarında yapılan bir retrospektif çalışmada 14 çocuk hastaya anti reflü cerrahi uygulanmış ve tüm hastalarda klinik düzelme saptanmıştır34. Fundoplikasyona en iyi aday olan çocuklar nörolojik bozukluğu olamayanlar, iyi tanımlanmış reflüsü olanlar ve PPI tedavisinden fayda görmüş olanlardır35.
Sonuç: LFR erişkin ve çocuklarda etiyoloji, tanı ve tedavisi tam açıklığa kavuşturulamamış durumlardan biridir. Klinik ve tanısal tetkikler, RBS ve RSİ sonucu LFR düşünülen çocuklarda önce hayat tarzı değişikliği ve sonrasında hastaya uygun tedavi planlanmalıdır. Asit olmayan reflü tanım ve tedavisinde katedecek çok yol vardır ve bu konu incelemeye açıktır. PPİ tedavisinden fayda görmeyen vakalarda non asit reflü düşünülmelidir. Her ne kadar intraluminal impedans tekniğinin çocuklara özgü standartları oluşmamış ise de gelecekte bu test LFR için daha sıklıkla kullanılır hale gelecektir. LFR düşünülen çocuk hastaların Pediatrik Gastroenteroloji ve Kulak Burun Boğaz Bölümleri ile koordine bir şekilde takip edilmesinin uygun olduğu düşünülmektedir.