Stein ve Leventhal 1935' te gelecekte polikistik over sendromu (PKOS) olarak bilinecek olan amenore, hirsutizm ve bilateral polikistik overi olan yedi kadından oluşan bir olgu serisi yayınlamışlardır
1. PKOS günümüzde menstrüel düzensizlik, yükselmiş androjen seviyeleri ve polikistik görünümlü overler gibi anahtar özellikleri ile üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen (% 5-7) endokrinopatidir. Üreme çağındaki yetişkin kadınlarda PKOS prevalansı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre % 6,5-6,8 seviyeleri arasındadır
2,3. Buna karşılık bu sendromun spesifik olarak adolesan popülasyondaki prevalansı henüz çalışılmamıştır. İran' da lise öğrencileri içerisinden rastgele seçilmiş kızlarda yapılan kesitsel bir çalışmada, klinik PKOS prevalansı % 3 oranında bildirilmiştir. Bu çalışmadaki menstrual disfonksiyon ve klinik hiperandrojenizm tespit edilen kızlarda, PKOS tanısı klinik kriterlere göre konulmuştur. Ancak Diamanti-Kandarakis bu çalışmalarında yetişkin kadınlarda yapılan çalışmalardaki gibi hormonal parametreler de tanı kriterlerine katılsaydı prevalansın daha yüksek çıkabileceğini bildirmişlerdir
2.
PKOS tanımlaması 1935' teki orijinal tanımlamadan itibaren defalarca değişmiştir (Tablo 1). PKOS 1990' daki DSÖ konferansında, kronik anovülasyon/amenore ve klinik/biyokimyasal hiperandrojenizmin bir kombinasyonu olarak tanımlanmıştır. 2003'deki Rotterdam konsensüsü bu diagnostik kriterleri düzenlemiş ve PKOS için aşağıdaki üç kriterden iki tanesinin varlığının gerekli olduğunu açıklamıştır. Bu kriterler kronik anovülasyon/oligomenore, klinik/biyokimyasal hiperandrojenizm ve polikistik görünümlü överlerdir4. Androjen Excess Society (AE-PCOS) 2006' da güncel PKOS tanımlamasını sunmuştur5. Son tanımlamada PKOS' un temel özellikleri olarak ovaryan disfonksiyonla birlikte hem fonksiyonel hem de ultrasonografik anormalliklerin olduğu klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm ön plana çıkarılmıştır. PKOS tanısı için tanımlanmış kriterler olmadığı için adolesanda da yetişkinlerdeki kriterler uygulanmıştır. 2009' da AE-PCOS birliği, PKOS' un primer olarak hiperandrojenik bozukluk olduğunu ve hiperandrojenizm (hirsutizm ve/ veya hiperandrojenizm) ve ovaryan disfonksiyon (oligoanovülasyon ve/veya polikistik overler) tanımlamasının gözden geçirilmesi gerektiğini bildirmişlerdir. Sonuç olarak tanı için Rotterdam ultra-son kriterleri ile birlikte hiperandrojenizmin de gerekliliği konusunda bir rapor yayınlamışlardır6 (Tablo 1). Çalışma gruplarından hiçbiri adolesan popülasyondaki PKOS tanısı için değişik bir kriter önermemiştir.
PKOS' un semptomları yaş, ırk, vücut ağırlığı ve kullanılan ilaçlara göre değişiklik göstermektedir. Adolesanlar PKOS' un bulgu ve semptomları ile normal pubertal özelliklerin üst üste gelmesi nedeniyle özellikle tanısal problemler yaşarlar. Bunun için bazı uzmanlar tarafından adolesanda PKOS tanısı için değişik kriterler önerilmiştir. Sultan ve Paris tanı için aşağıdaki beş kriterden dördünün adolesan kızlarda olması gerektiğini ileri sürmüştür: bunlar menarş sonrası 2 yıldan fazla oligo-/amenore, klinik hiperandrojenizm, biyo-kimyasal hiperandrojenizm, insülin direnci/hiperin-sülinemi, ve ultrasonda izlenen polikistik over görünümüdür7. Carmina ve ark8, adolesanda PKOS tanısı koymak için Rotterdam kriterlerini uygulamayı ancak her üç kriterin de bulunmasını önermişlerdir. Bu yazarlar bu kriterlerden sadece ikisine sahip olan adoleasanların yetişkinler gibi PKOS olarak tanı alabileceğini ve sonuç olarak bu semptomların takip edilmesi ve tekrar değerlendirilmesini önermektedirler. Yetişkinler için önerilene göre daha sıkı olan bu adolesan kriterleri, doğru olmayan erken tanıları engelleyebilir ancak günümüzde uzman panelleri veya bu alanla ilgili topluluklarda henüz fikir birliği oluşmamıştır.
PKOS' un bulgu ve belirtileri tipik olarak puberte de ortaya çıkar9. Bununla birlikte PKOS' un laboratuar ve klinik özellikleri pubertenin fizyolojik özelliklerini uyarır. Geçici postmenarşal anovülasyon ve multikistik overlerle karakterize adolesanın normal varyantını, PKOS' la ilişkili olan persistan anovülasyon ve polikistik ovarian morfoloji ile ayırmak kolay değildir. Onbeş yaşındaki amenoreik kızların neredeyse % 50' sinin 18 yaşına geldiklerinde hala amenoreik olması dikkat çekicidir. Bu durum oligomenorenin ergenlik döneminde normal bir bulgu olabileceğini düşündürmektedir10. Öte yandan oligomenoreik kızların yapılan takiplerinde, büyük bölümünün PKOS için tipik olan biyokimyasal parametrelere sahip olduğu ve sonunda sendromun ileri dönem klinik özelliklerini gösterdikleri görülmüştür10.
Transvajinal ultrasonografi bakire adolesanlarda uygulanamadığından bu yaş grubunda overlerin görüntülenmesinde problemler ortaya çıkar. Daha da önemlisi, polikistik overler ergenlikte normal olarak görülebilen multikistik overlerden ayrımı yapılmalıdır. Multi-kistik overlerde, stromada artışın olmaması ve kistlerin daha büyük olması ayırıcı tanıda kullanılabilir.
Tipik olarak hirsutizmle açığa çıkan ve Ferriman-Gallwey skalası ile skorlanan klinik hiperandrojenizm puberteden itibaren zamanla değişiklik gösterir. Ferri-man-Gallwey skalasının beyaz yetişkin kadınlara göre standardize edildiği düşünülürse bu yöntemin adolesanlar için kullanılması pek doğru değildir11.
Adolesandaki biyokimyasal hiperandrojeneminin tanımlanması adolesan popülasyondaki normal verilerin yetersizliği nedeniyle hala tartışmalıdır. Buna ek olarak, androjen seviyelerinin özellikle de total ve serbest testosteronun laboratuar ölçümleri de metodolojik kusurlar nedeniyle farklılık göstermektedir12. Özellikle testosteron seviyesi 100 ng/dl' nin altında olduğunda aynı laboratuar içerisinde ve farklı laboratuarlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Amerikan Patologlar Topluluğu tarafından yapılan bir yeterlilik anketi, yetişkin bir kadının normal düzeyde testosteron içeren serumunun farklı laboratuarlarda, birçok değişik immunoassay cihazları ile değerlendirilmesi sonucu % 34,9 oranında değişkenlik katsayısı (coefficient of variability) saptamıştır12.
PKOS Patogenezi
PKOS' un ailesel ve çevresel faktörlerin eşlik ettiği kompleks bir özellik olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir13-15. Sendromun genetik temeli, hiperandrojenizm ve insülin direnci gibi PKOS komponentlerinin ailesel olarak kümelendiğini gösteren verilerle desteklenmiştir. Her ne kadar sorumlu genler tam olarak tanımlanamadıysa da PKOS' un multigenik özelliğe sahip olduğu düşünülmektedir16,17. Bu sendromun patogenezi hiperandrojenemiye yol açan primer teka hücre defektini hem de hipotalamik-hipofizer-ovaryan aksın disfonksiyonunu içerir18-22.
Adolesanda PKOS' un Doğal Süreci
Sendromun olası konjenital kökeni açısından, araştırmalar PKOS' un risk faktörlerini belirlemek için prenatal hayata odaklanmışlardır. Etyolojide doğum ağırlığı gibi gestasyonel faktörler suçlanmaktadır. Özellikle gestasyonel yaşa göre küçük (SGA) ve gestasyonel yaşa göre büyük (LGA) bebekler postnatal hayatta PKOS için risk grubundadırlar23,24. İntra-uterin gelişme geriliğinin düşük doğum ağırlığına yol açması veya alternatif olarak fetüse aşırı besin desteğinin yüksek doğum ağırlığına yol açması, PKOS' la sonuçlanacak gelişme yollarını başlatabilir. İlk postnatal yıllarda SGA kızlardaki hızlı kilo artışı ve LGA kızlardaki sürekli yağlanma, hiperandrojenizm, viseral obezite ve insülin direnci ile karakterize olan PKOS' un varsayılan öncüsü olan prematür adrenarşı başlatabilir23,24. Yağlanma yani yağ dokusunda artış bu patojenik basamakta anahtar nokta gibi gözükmektedir25.
Sendromun fetal hayattan yetişkinliğe kadar olan olası doğal seyrinde, prematür pubarşın PKOS' un habercisi olduğu düşünülmektedir22. Prematür pubarş seksüel kıllanmanın 8 yaşından önceki kızlarda görülmesidir. Prematür pubarşı olan kızların % 15-20 oranında daha fazla PKOS riski taşıdığı görülmektedir24. DHEA-S seviyelerinin 130-185 µg/dl arasında olduğu ve/veya androstenedion düzeylerinin 75-99 ng/dl seviyelerini aştığı abartılı adrenarş durumlarında riskin göreceli olarak daha yüksek olduğu görülmektedir. Öte yandan, atipik santral prekoksik pubarş PKOS için risk ortaya oluşturabilir24. PKOS' un fetal hayattan yetişkin döneme kadar olan evrimsel yolu hala karmaşıktır ve daha ayrıntılı incelenmelidir.
Hiperandrojeneminin Patogenetik Rolü
Hiperandrojenizmin sendromun reprodüktif ve metabolik yönleriyle birlikte PKOS patogenezinde anahtar rol oynamaktadır. İntrauterin androjen fazlalığı belki de PKOS patogenezine bağlı en erken gestasyonel faktördür. Prenatal olarak androjenize edilmiş maymunlarda yapılan çalışmalar, intrauterin androjen fazlalığı yoluyla PKOS' un fetal programlanması teorisinin temelini oluşturmuştur26. Bu seçkin çalışmalarda, prenatal androjen fazlalığına maruz kalmanın, artmış LH üretimine ve sonuç olarak artmış ovaryan androjen üretimine yol açan, hipotalamik-hipofizer-ovaryan aksın nöroendokrin regülasyonunun bozulmasına yol açtığı ifade edilmiştir26.
Hiperandrojenemi, ovaryan steroidlerin GnRH-LH salınımına negatif feed-back etkisini inhibe etmek yoluyla LH salınımını arttırabilir21. Progesteron, östrojen ve androjen normalde GnRH salınımı üzerine baskılayıcı etki gösterir. Buna karşın PKOS' ta hipota-lamus, hipofiz ve overler arasındaki feedback döngüsü bozulmuştur. Sonuç olarak PKOS hipotalamik-hipofizer-ovaryan aks üzerine yetersiz ovaryan steroid feddback' i nedeniyle oluştuğu düşünülen sürekli hızlı GnRH puls frekansı ile ilişkilidir18,21. Bununla birlikte androjen fazlalığı hipotalamik-hipofizer nöro-disregülasyondan bağımsız olarak PKOS' un primer anormalliği olarak görülmektedir27,28. PKOS' taki hiperandrojenizm primer olarak hiperaktif teka steroi-dogenezinden doğmaktadır. Altta yatan ovaryan defekt androjenik steroidlerin özellikle de 7-hidroksipro-gesteron ve androstenedionun yapısal aşırı üretimi gibi gözükmektedir13-15.
İntraovaryan hiperandrojenizm PKOS' taki ano-vülasyonla bağlantılıdır. İntra-ovaryan androjen fazlalığı, küçük foliküllerin büyümesinin uyarılması ve foliküler matürasyonun dominant safhaya gelmesinin engllenmesi gibi iki yolla follikülogenezi bozmaktadır29,30. Ayrıca androjen fazlalığı PKOS foliküllerinde gonadotropinle indüklenmiş östrojen ve progesteron sentezini engelleyebilir31. Aromataz aktivitesinin androjenle sağlanan inhibisyonu folikülogenezin geç safhalarının bozulmasına katkıda bulunabilir31. Bu anormallik monoovülasyonun engellenmesine yol açabilir, çünkü östrojen artışı dominant folikül seçimine izin veren FSH seviyelerinin baskılanması için gereklidir32.
Adrojenlere bağlı ovulatuar disfonksiyona ek olarak, erken hayattan yetişkinliğe kadar süregelen hipe-randrojenemi vücut kompozisyonunda değişikliklere yol açabilir ve vücut üst kısmındaki yağlar erken yetişkinlik döneminde insülin direncini tetikleyecek şekilde daha belirgin olabilir26,33. İntrauterin androjen maruziyeti yetişkindeki metabolik PKOS benzeri özelliklere yatkınlık yaratabilir. İnsülin direnci ile bağlantılı viseral yağ birikimi, beta-hücre disfonksiyonu, hiperli-pidemi ve tip 2 diabet prenatal dönemde androjenize edilmiş dişi rhesus maymunlarının ürettiği ana fenotipik PKOS benzeri özelliklerdir34.
Hiperinsülineminin ve ‘'PKOS' un Metabolik Fenotipi'' nin Rolü
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, adolesandaki sürekli hormonal ve metabolik bozukluklar dizininin altında yatan anahtar mekanizma olabilir. Bu dizin erken başlayabilir ve hayat boyu sürebilir. Hiperinsülinizm pubertenin geç safhalarına kadar ortaya çıkmayabilir. Fakat kız çocuklarında PKOS' un ailesel bir özelliği olabilir35. Puberte süresince insülin hassasiyeti azalırken insülin ihtiyacı artar36. Bazal insülin seviyeleri puberte sonunda (Tanner evre 4 ve 5) puberte öncesi ve yetişkinlik döneminden daha yüksektir. Dolayısıyla bu durum adolesan çağda ortaya çıkan PKOS' un gelişiminde hiperinsülineminin rolünü göstermektedir.
Hiperandrojenizmin sonuç olduğu veya PKOS' taki hiperinsülinizmin sebebi olduğu veya bu iki anormallikten hangisinin diğeri önünde olduğu hakkında çelişkili veriler vardır. Van Hooff ve ark37 tarafından yapılan bir çalışma, hiperandrojenizmin hiperinsü-linemiden önde olabildiğini düşündürür şekilde, oligo-menoreli ve hiperandrojenemili adolesanların çoğunun hiperinsülinemik olmadığını göstermiştir. Başka bir çalışma hiperandrojenemili ve oligomenoreli adolesanlarda hiperinsülineminin varlığının obezitenin varlığına bağlı olduğunu öne sürmüştür38. İnsülin direnci/hiperinsülinemi ile ilişkili olarak, fazla kilolu/obez adolesan PKOS olgularında metabolik anormallikler daha fazla gözlenmektedir. Adolesandaki PKOS' un metabolik fenotipi lipid ve karbonhidrat anormalliklerini içerebilir ve yetişkindeki PKOS' un metabolik fenotipinin öncüsü olabilir39.
Obez adolesan PKOS olgularında çevre insülin direnci ve artmış endojen glukoz üretimi ile belirgin glukoz intolerans prevalansının arttığı rapor edilmiştir38. Genel olarak, ovaryan teka steroidogenezindeki kalıtsal hatadan kaynaklanan hiperandrojeneminin PKOS' taki primer anormallik olduğu dikkate alınmalıdır. Hiperinsülinemi ve insülin direnci varolan ovaryan disfonksiyon üzerine eklenmektedir. Bu nedenle, PKOS' ta insülin direnci ve hiperinsülinemi aşırı androjen üretimini şiddetlendirip, ayrıca metabolik anormalliklere de katkıda bulunur.
Obezitenin ve Çevresel Faktörlerin Rolü
Obezite sıklıkla PKOS' la birliktelik göstermektedir. PKOS olgularının yaklaşık % 40-60' ının fazla kilolu veya obez olduğu tahmin edilmektedir. Bu kadınların da aynı ağırlıktaki kontrollerle karşılaştırıldığında daha fazla viseral veya abdominal yağlanma gösterdiği belirtilmektedir. Buna karşılık PKOS olgularında yağlanmanın derecesi coğrafik yerleşim bölgesi ve etnik özelliklere göre değişiklikler göstermektedir. İspanya, Çin, İtalya ve Amerika' da yapılan bir çalışmada PKOS olgularının sırasıyla % 20, % 43, % 38 ve % 69 oranında obez olduğu gösterilmiştir40.
PKOS gelişimine katkıda bulunan faktör olarak pre- ve peripubertal obezitenin rolü giderek önem kazanmaktadır. Çevresel faktörler özellikle beslenme, genetik olarak yatkın kişilerde PKOS' un klinik ve biyokimyasal fenotipini etkilemektedir. Dört adolesan PKOS olgusunda yayınlandığı üzere, inatçı prepubertal obezite ciddi insülin direnci sendromları ile ilişkili bulunmuştur41. Metabolik sendrom gibi insülin direncinin daha bilinen belirtileri PKOS' a zemin hazırlayabilir. Özellikle erken başlangıçlı obezitenin, temelde insülin direncini şiddetlendirerek kalıtsal PKOS' a yatkınlığını açığa çıkardığı görülmektedir. Ayrıca, insülinin direkt olarak teka hücrelerinden androjen salınımını uyardığı gösterilmiştir42. Sonuçta ortaya çıkan hiperinsülinemi LH ile birlikte hareket ederek ovaryan teka hücrelerinin androjen üretimini arttırmaktadır43. Buna ek olarak; yağ dokusu, dolaşımdaki steroid öncülerinden direkt olarak testosteronun oluştuğu en büyük alandır44.
Obezite adolesan PKOS olgularında metabolik fenotipin en önemli belirleyicisidir, zayıf olguların PKOS' un metabolik sonuçlarından korunduğu görülmüştür38,43. Buna karşın Rossi ve ark45 tarafından PKOS olan ve olmayan adolesanlarda yapılan bir çalışmada, metabolik sendrom, santral obezite, hiperglisemi ve dislipidemi prevalansının PKOS' un kendisinden değil fakat obeziteden etkilendiği gösterilmiştir. Metabolik sendromun pediatrik tanımlamasındaki kriterler kullanılarak, Coviello ve ark46 PKOS olgularında ulusal verilerle kıyaslandığında artmış oranlarda metabolik sendrom bildirmişlerdir. Özet olarak, adolesanda metabolik sendrom prevalansına obezitenin katkısının, PKOS/endokrin durumdan daha fazla olması muhtemeldir.
Sadece kantite (aşırı kalori obeziteye yol açar) değil, besinlerin kalitesi de PKOS patogenezine katkıda bulunabilir. İleri derecede glikozillenmiş son ürünler oksidatif moleküllerdir, batılı diyetlerde büyük miktarlarda bulunurlar ve modern diyetin kardiyometabolik hastalık üzerindeki zararlı etkilerinde büyük pay sahibidir47. Yüksek oranda ileri derecede glikozillenmiş son ürünler içeren içeceklerin diabetik olmayan insanlarda proenflamatuar ve proaterojenik döngüleri uyardığı ve dolaşımdaki seviyelerinin kardiyometabolik hastalığın birçok belirtisiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir47. Böylece, zayıf non-diabetik PKOS olgularında saptanan yüksek seviyelerde ileri derecede glikozillenmiş son ürünler, önemli kardiyometabolik anlamlar taşıyabilir. PKOS olgularında rapor edilen ileri derecede glikozillenmiş son ürün serum seviyeleri ile androjen seviyeleri arasındaki pozitif ilişki, aynı zamanda reprodüktif açılardan bu ürünlerin potansiyel rolüne de işaret eder48,49.
Adolesanda PKOS Tanısı
Günümüzde adolesanlar daha önceden tanımlanmış olan (Tablo 1) ve yetişkinler için kullanılan aynı kriterlere göre PKOS tanısı almaktadırlar. İnceleme hem laboratuvar testlerini hem de ultrasonografiyi içermektedir (Tablo 2).
Düzensiz Menstruasyon
Menstruel düzensizlikler PKOS' un sık görülen özelliklerindendir. Yetişkin PKOS olgularının % 75' inden fazlasında görülür ve adolesanda sıklıkla en erken görülen klinik belirtidir5,50. Tiroid, adrenal veya diğer hipofiz disfonksiyonu olmadan menstruasyonun altı ila sekiz haftadan daha uzun aralıklarla olması olarak tanımlanır. Bu menstruel paternin puberte ile ilişkili anovulasyondan ayrımı, hipotalamo-hipofizer aks menarş sonrası yıllar süren bir süreçte olgunlaştığı için zor olabilir. Her ne kadar birçok adolesan menarş sonrası ikinci yılda düzenli adet görse de, düzensizlik bu süre sonrasında sıklıkla herhangi bir klinik neden olmaksızın devam edebilir51. Toplam 112 adolesanı içeren longitudinal bir çalışmada, menarş sonrası 1 yıl içerisinde % 65, 3 yıl içerisinde ise % 90 adolesanda >10 mens/yıl olan bir menstruel patern gösterilmiştir52. Menstruasyonun başlama zamanı ovulatuar siklusların elde edildiği yaşı da belirler. Şöyle ki menstruasyonu 12 yaş altında, 12 ila 13 yaş arasında ve 13 yaş üstünde başlayan kızların sikluslarının % 50' sinin ovulatuar olduğu zaman sırasıyla 1, 3 ve 4,5 yıldır53. Van Hooff ve ark37 genel popülasyondan adolesan bir grubu gözlemlemiş ve 15 yaşındaki oligomenorenin, oligomenorenin en iyi belirteci olduğunu rapor etmişlerdir, bu oligomenoreik kızların % 51' i izlem sonrası da oligomenoreik kalmıştır. Diğer yandan düzenli menstruasyonu olan adolesanların sadece % 2'sinde, hafif düzensiz menstruasyonu olanların (ortama siklus uzunluğu 22 ve 41 gün arasında) ise %12'sinde daha sonradan oligomenore gelişmiştir. Her ne kadar düzensiz menstruel sikluslar PKOS'un tek kriteri olamasa da adolesanda takip edilmesi gereken önemli bir semptomu oluştururlar. Oligomenore kalıcı olduğunda veya aşırı androjen belirtileriyle birlikte olduğunda PKOS açısından ayrıntılı değerlendirme önerilir (Tablo 2).
Androjen Fazlalığı
Androjen fazlalığı PKOS patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadır. Yetişkin PKOS olgularının çoğunluğunda (>% 80) hiperandrojenemi vardır5. Adolesanda ciddi akne veya hirsutizm gibi aşırı androjenin klinik kanıtları PKOS' un değerlendirilmesini hızlandırabilir. Ama her ne kadar akne, altta yatan hiperandrojenizmin dışa vuran bir bulgusu olabilirse de, adolesan popülasyonda yalnızca klinik hiperandrojenizm kriteri olarak kullanmak için çok sıradandır. Adolesan popülasyonun % 90' dan fazlasında aknenin bazı formları bulunur. Yetişkinde ise prevalansı azalmakla birlikte % 23' ünde farmakoterapi gerektiren akne mevcuttur54. Adolesan popülasyonda ciddi akne varlığının DHEAS seviyeleri ile ve daha az derecede de total ve serbest testosteron seviyeleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir55. Hirsutizm adolesanda hiperandrojenizmin daha güvenilir bir belirteci olabilir ve yetişkin PKOS olgularının da yaklaşık % 60'ında görülmektedir5. Hirsutizm adolesan dönemde, androjene maruz kalma süresinin arttığı ve kıllanmanın daha kalın ve iri olduğu yetişkin döneme kıyasla daha az belirgindir56. Her ne kadar adolesanda farklı sınır değerler olmasa da, hirsutizm miktarını ölçmek için modifiye Ferriman-Gallwey skorlama sistemi kullanılmalıdır (Tablo 2). Yetişkinde ve adolesanda androjenik alopesinin prevalansı hakkında ise çok az bilgi mevcuttur.
Hiperandrojenizmin klinik semptomlarının güvenilirliği düşük olduğundan androjen seviyeleri adolesanda aşırı androjenin en iyi ölçütünü sağlar. Her ne kadar normal puberte sırasında androjen seviyelerinde fizyolojik bir artış varsa da, biyokimyasal hiperandrojenemi PKOS' un tanımlayıcı özelliği olmaya devam etmektedir. Total testosteron ve DHEAS değerleri yüksek olabilirse de, artmış serbest testosteron seviyeleri en sık görülen anormal biyokimyasal bulgudur57. Günümüzde adolesan popülasyonda PKOS tanısı için kullanılabilen spesifik bir androjen seviyesi aralığı yoktur. Buna karşılık yetişkinler için hassas testosteron testleri önemlidir. AE-PCOS birliği total testosteron ölçümü için kütle spektrometre (mass spectrometry) kullanımını önermektedir6.
Polikistik Overler
Ovaryan morfoloji PKOS tanısı için Rotterdam kriterlerinden biri olarak sunulmuştu ve PKOS tanımlamasının genişletilmesi konusunda eleştiriler aldı. Gerçekten, PKOS ve kontrol popülasyonları ovaryan morfoloji konusunda anlamlı örtüşme paylaşmaktadırlar ve PKOS olmayan adolesanların büyük bölümünün (% 10-48) polikistik-görünümlü overleri olabilir58-60. Buna karşın PKOS kendi başına hem menstruel düzensizlik hem de hiperandrojenizm ile bağlantılıdır61. Van Hooff ve ark37 düzenli menstruel siklusları olan kızların % 9' unda, düzensiz menstruasyonu olanların (ortalama menstruel siklus süresi 22 ila 41 gün arasında) % 28' inde ve oligomenoresi olanların % 45' inde polikistik overleri gözlemlemişlerdir ve yüksek androjen seviyeleri ile ilişkili bulmuşlardır.
Adolesan popülasyonda polikistik overlerin tanısı ek zorluklar yaratmaktadır. İlk olarak, adolesan dönem boyunca ovaryan görünüm ve hacim değişikliği olabilir. Overlerin polikistik yapıya sahip olmasının zaman aldığı ve büyümüş overlerle birlikte olan polikistik overlerin daha sonra normal boyutlara gelebildiği rapor edilmiştir62. İkinci olarak, adolesan kızlarda transvajinal ultrason yerine transabdominal ultrason tercih edilir. Ancak bu yaklaşımın kullanımı kilolu ve obez hastalarda teknik olarak sınırlıdır. Son çalışmalar manyetik rezonans görüntülemenin (MRI) overleri değerlendirmek amacıyla potansiyel olarak daha kesin bir yaklaşım olduğunu göstermiştir63. Ancak günümüzde bu popülasyonda transabdominal ultrason primer görüntüleme aracı olmaya devam etmektedir.
Adolesan PKOS'da Metabolik Risk
Adolesan kızlar PKOS tanısı konulduğunda metabolik anormallikler açısından mutlaka araştırılmalıdır. Her ne kadar PKOS' un tanımlamasında olmasa da, metabolik disfonksiyonlar PKOS' la ilişkili önemli risk oluştururlar ve erken yaşta ortaya çıkabilirler.
Akantozis nigrikans (ense ve kolların altlarındaki katlantılarda deri pigmentasyonu) ve trunkal obezite insülin direncinin klinik göstergeleridir. Genel popülasyondaki adolesanların % 5' i, PKOS tanısı konulan adolesanların ise üçte biri metabolik sendrom kriterlerine uyar (risk faktörleri; obezite, dislipidemi, hipertansiyon ve glikoz intoleransını içerir)46,64. Adolesanda metabolik sendrom tanısı için değişik kriterler yayınlanmıştır (Tablo 3). Coviello ve ark46, BMI' den bağımsız olarak PKOS ile metabolik sendrom arasındaki ilişkiye işaret etmişlerdir. Bu kadar genç yaşta artmış olan metabolik sendrom prevalansı, gelecekteki diyabet ve koroner arter hastalığı riskini azaltmak için düzenli taramanın önemini vurgulamaktadır. Türkiye'de % 11 gibi daha az prevalans oranlarında metabolik sendrom izlenir65.
Büyütmek İçin Tıklayın |
Tablo 3: Adolesanda Metabolik Sendrom için Pediatrik ATP III Tanı Kriterleri (5 kriterden 3 ‘ü) |
Abdominal obezite PKOS olgularında sıktır ve PKOS tanısı konulan adolesanlarda artmış metabolik disfonksiyon ile ilişkilidir66. Ayrıca obezite, PKOS' un gelişimi ve sürecini etkilemektedir ve yüksek BMI oligomenorenin kalıcı olacağının öngörüsüdür67. Her ne kadar PKOS' dan ziyade obezite metabolik disfonksiyon için daha iyi bir belirteç olsa da aşırı androjen obeziteden bağımsız olarak metabolik sendrom riskini arttırmaktadır39,45,46,68. PKOS tanısı almış adolesanlarda, hiperandrojenik alt grup en yüksek derecede insülin direnci ve inflamasyon sergilemiştir64. PKOS tanısı konulan adolesanlarda lipid anormallikleri de bildirilmiştir. Diğer PKOS alt grupları ile karşılaştırıldığında, hiperandrojenik fenotiplerde trigliseridler ve düşük dansiteli lipoprotein oranları daha yüksektir39. PKOS tanısı konulan adolesanlarda bozulmuş glikoz toleransı ve tip 2 diyabet riski de artmıştır69,70. Bu çalışmalar az sayıda olgu içermekte ise de bu popülasyonun düzenli aralıklarla taranma gereksinimini vurgulamaktadır. Günümüzde AE-PCOS topluluğu adolesanlar da dahil olmak üzere PKOS tanısı konulan tüm kadınların 2 saatlik glikoz tolerans testi ve tüm lipid profili ile taranmasını önermektedir71 (Tablo 2).
PKOS Yönetimi: Tedavi Yaklaşımı
PKOS tanısı konulan adolesan için uygun tedavi yaklaşımı klinisyenler ve bu alandaki uzmanlar için hala büyük bir sorun olmaya devam etmektedir72. Tedavi PKOS' un üç temel bozukluğu olan ve patofizyolojik olarak birbiriyle bağlantılı olan anovülasyon, hiperandrojenemi ve insülin direnci ile ilişkilidir72.
Kilo kaybı veya normal kilonun korunması ilk tedavi önceliği olan adım gibi gözükmektedir40,73. Dikkat çekicidir ki, başlangıç kilosundan % 10 kayıp insülin direnci ve metabolik değişikliklerdeki iyileşmeye paralel olarak, menstruel fonksiyonlarda ve fertilitede iyileşmeye de yol açar40,73. Orta derecede kilo kaybı ve artmış egzersiz, ciddi derecede kilo kaybı ile aynı derecede metabolik disfonksiyonları geriye çevirmede etkilidir. Palomba hem sıkı egzersiz program ile hemde hipokalorik hiperproteinemik diyet ile azalmış insulin rezistansı ve bununla ilişkili menstrual siklus, fertilite, SHBG ve androjen seviyelerinde düzelme olduğunu bildirmiştir74.
İlaç uygulamaları PKOS tedavisinde ikinci aşamayı oluşturmakta, ancak hayat tarzının düzenlenmesi ve kilo vermenin yerini tutmamaktadır. İnsülin direnci PKOS tanısı konulan kadınlarda anovülasyon ve hiperandrojenemiyi şiddetlendirdiği için metformin gibi insülin duyarlılığını arttıran ilaçlar ile tedaviler, PKOS' a bütünsel bir tedavi yaklaşımı önerebilir73. Toplanan veriler metforminin reprodüktif, hormonal, metabolik ve kardiyovasküler parametreler üzerine olumlu etkilerini göstermiştir. PKOS tanısı konulan adolesanda metforminin yararı androjen azalması ve menstruel düzende iyileşmeyle sonuçlanan insülin duyarlılığının artmasına bağlanmaktadır. Bir çalışmada metformin insülin direncini, yağlanmayı ve androjen seviyelerini iyileştirmiştir. Ancak tedavi bırakıldığında bu etki birden azalmaktadır75.
PKOS' la ilişkili semptomların tedavisinde antiandrojenler ve oral kontraseptifler geleneksel tedaviyi oluşturmaktadır. Antiandrojen flutamid ile tedavinin, özellikle prematür pubarş hikayesi olan fonksiyonel ovaryan hiperandrojenizmli adolesanlarda ovulatuar fonksiyonlarda ve metabolik anormalliklerde faydalı etkileri olabilir76. Flutamid metforminle kombine edilirse terapötik yararlar en üst düzeye çıkarılabilir77. Kontraseptiflerle ilişkili olarak lipid anormalliklerinde ve insülin direncinde kötüleşme riski ihmal edilmemelidir78,79. Östrojenler doza bağımlı olarak insülin aktivitesini bozar ve progestinler bu etkileri modifiye edebilir. Androjenler viseral yağlanma ile bağlantılı olduğundan, değişken androjenisiteye sahip olan progestinler viseral yağ dağılımında farklı etkiler sergileyebilir. Özellikle yüksek androjenik aktivite içeren progestinler viseral yağ artışına katkıda bulunabilirler. Genel olarak PKOS' ta oral kontraseptiflerin karbonhidrat metabolizması üzerine etkileri; (1) kadının androjenemi derecesi ve hapın androjen düşürücü etkisine, (2) genetik olarak belirlenmiş endojen insülin hassasiyetine, (3) insülin aktivitesini etkileyebilen antropometrik farlılıklara, (4) PKOS' un doğal hikayesi ve çevresel etkenlere bağlıdır77. Obezite OKS' in zararlı metabolik etkilerine daha yatkın bir PKOS fenotipini belirleyebilir78. OKS' ler ayrıca faktör V Leiden mutasyonu taşıyıcılarında venöz tromboz için risk faktörü olmakla suçlanmaktadır. Muhtemelen adolesanda değil ama yetişkinlerde, özellikle de 35 yaşın üzerindeki olgularda, başka bir endişe, miyokard enfarktüsü ve inme gibi arteryel tromboz riskidir. Arteryel tromboz riski, özellikle günde 25 taneden daha fazla sigara içen kadınlarda, direkt olarak östrojen dozu (etinil östradiol dozu azaldığında risk de azalmaktadır) ile ilişkilidir. Bu nedenlerle hormonal kontraseptifler kardiyovasküler problemler, venöz tromboz, karaciğer hastalığı, fokal migren, depresyon, aşırı obezite ve tanı konmamış meme kitlesi durumunda reçete edilmemelidir.
Sonuç olarak, PKOS hayatın erken dönemlerinde başlayan kompleks bir kadın endokrinopatisidir. PKOS' un patogenetik kökleri çocukluk ve hatta fetal hayata kadar uzanmaktadır. Adolesanda PKOS tanısı koymak için yetişkinlerle aynı tanı kriterleri kullanılmaktadır. Adolesanda en erken klinik bulgu menstruel düzensizliktir fakat pubertede normalde gözlenen anovulasyon ile örtüşebildiğinden tanıda faydalı olmamaktadır. Akne ve hirsutizm gibi klinik hiperandrojenemi bulguları varlığında PKOS değerlendirilmelidir. Bu durumda serum androjen düzeyleri araştırılmalıdır. Ultrasonografi ise adolesanda genellikle abdominal yol tercih edildiğinden tanıda faydası sınırlıdır. Hiperandrojenemi sıklıkla bu yaş grubunda en güvenilir bulgudur ve belki de adolesan PKOS tanımlamasını AE-PCOS grubuna göre yapmak akılcı olacaktır. Adolesan dönemde PKOS tanısı konulduğunda metabolik sendrom açısından değerlendirme yapılması gereklidir. Günümüzde çocukluk çağı obezitesinin epidemik olması, PKOS semptomlarının ciddiyetini arttırabilir. PKOS' un ailesel birlikteliği ve kompleks genetik bozukluk olduğuna dair kanıtlar nedeniyle, hem PKOS hem de metabolik sendrom hakkında aile hikayesini öğrenmek önemlidir. Adolesan olgular dengeli diyet alışkanlığı edinmek ve düzenli egzersiz konusunda teşvik edilmelidir. Prematür adrenarş hikayesi olan kızlar gibi PKOS için yüksek risk taşıyan olgular erken başlanan metformin-flutamid kombinasyon tedavisinden fayda görebilirler. Tanının net olmadığı adolesanlarda semptomların takip edilmesi ve 6 ila 12 ay sonra değerlendirmenin tekrarı tercih edilen yoldur. Özetle, ‘PKOS adayı' adolesanlara tedavi yaklaşımı daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. Erken değerlendirme ve teşhis sendromun doğal seyrinin engellenmesi için bize bir fırsat oluşturabilir.