İskemik Priapizm Patofizyolojisi
Vücuttaki tüm düz kaslar istirahatte relaksasyon, fonksiyonel durumda kontraksiyon halinde bulunurlar. Bu durumun tek istisnası penistir. Penil düz kaslar istirahat halinde yani günün yaklaşık 23 saatinde kontrakte şekilde bulunurlar. Ancak penisin fonksiyonel olarak aktif hali olan ereksiyonda, düz kaslar relaksasyona uğramaktadırlar. Dolayısıyla peniste gerek tümesans, gerekse detümesans oluşmasında penis düz kas fonksiyonu etkin rol oynamaktadır. Pek çok mekanizmalarla regüle edilen penil düz kas tonusunda, kontraksiyona eğilimin artması erektil disfonksiyonla, relaksasyona eğilimin artması priapizmle sonuçlanabilmektedir⁶. Kavernozal düz kaslarda relaksasyon sağlayan başlıca yolaklar; nitrik oksitsiklik guanozin mono-fosfat (NO-cGMP)yolağı, adenozin yolağı ve hemoksijenaz 1-karbonmonoksit (HO1-CO) yolağıdır. Kontrak-siyonu etkileyen olası mekanizmalar ise; fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enzim aktivitesi, norepinefrin (NE), endotelin-1 (ET) ve Rho-kinaz cevabıdır. Priapizm etyopatogenezinde penis düz kas dokusunda kontraksiyonda etkin olan mekanizmalarda azalmış, relaksasyonda etkin olan mekanizmalarda ise artmış bir fonksiyon beklenmektedir^7-9.

Kavernozal Düz Kas Relaksasyonunda Artışa Yol Açan Mekanizmalar
1. NO-cGMP yolağı: Ereksiyonda etkin olan en önemli mekanizma non-adrenerjik, non-kolinerjik NO-cGMP yolağıdır. Kavernozal düz kasın gevşemesi (tümesans) için asetilkolin, endotel ve sinir hücrelerinden nitrik oksit sentetaz (NOS) salınımını uyarır. NOS nöronal nitrik oksit sentetaz (nNOS), endotelyal nitrik oksit sentetaz (eNOS) ve immün hücreler ve makrofajlardan salınan indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (iNOS) olmak üzere üç formda bulunmaktadır. Korpus kavernozumda her üç tip de mevcut olmakla birlikte, nNOS ereksiyonun başlamasından, eNOS ise sürdürülmesinden sorumludur. Sentezlenen NO, düz kas hücresi içine diffüze olarak solubl guanilat siklazı (sGC) aktive etmektedir. sGC ereksiyon sırasında NO ile cGMP arasında bağlantı görevi yaparak, guanozin trifosfattan (GTP) cGMP oluşumunu sağlamaktadır. Oluşan cGMP, spesifik protein kinaz G ile bir kompleks oluşturarak bir taraftan endoplazmik retikuluma kalsiyum sekestre ederken, diğer taraftan voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını inhibe eder. Aynı zamanda potasyum kanallarını açarak membran hiperpolarizasyonunu sağlar. Sonuç olarak hücre içi kalsiyumun düşmesiyle miyozin hafif zincir kinaz enziminin inhibisyonu, aktin üzerindeki miyozin köprülerini ayrıştırır, düz kas gevşeyerek tümesans ortaya çıkar. Oksitosinin ratlarda paraventriküler nükleusa enjeksiyonu; ereksiyona neden olurken intrakavernozal enjeksiyonu hücre içi kalsiyumu arttırmak vasıtası ile miyozin hafif zincir kinaz enzimini fosforile ederek kontraksiyonu arttırır. Bu yönü ile oksitosin priapizmin etkin tedavisinde umut vaad etmektedir¹⁰. Priapizm patofizyolojisinde, ereksiyondaki normal düz kas fonksiyonunu sağlayan NO-cGMP yolağının değişen etkinliğinin rol oynayabileceği bildirilmiştir⁶. Uzamış istemsiz ereksiyon olarak tanımlanan priapizm patofizyolojisinde, ereksiyondaki normal düz kas fonksiyonunu sağlayan NO-cGMP yolağının değişen etkinliğinin rol oynayabileceği bildirilmiştir¹¹. Claudino ve ark. (12) orak hücre anemili fare korpus kavernozumlarının NO-cGMP'ye duyarlılığının artmış olduğunu belirlemişlerdir. Dolayısıyla tekrarlayan priapizm ataklarında fizyolojik sınırların üzerinde artmış olası bir NO-cGMP duyarlılığı rol oynayabilecektir.

2. Adenozin yolağı: Adenozin, ATP'den sentezlenen ve pek çok metabolik olayda etkin olan bir moleküldür. Özellikle hipoksi durumunda, artan oksijen ihtiyacına karşılık bir savunma mekanizması olarak vasküler dokularda kontraksiyon ya da relaksasyon yaparak etkin rol oynamaktadır. Dolayısıyla iskemik bir kompartman sendromu olan priapizmde, adenozinin de etkin olabileceği bildirilmiştir¹³. Hipoksik ortamda, artan oksijen ihtiyacına bağlı olarak ekstrasellüler ortamda ATP'den CD39 ve CD74 enzimleri ile adenozin ortaya çıkmaktadır. Yine hücre içinde de sitokrom 5'-nükleotidaz enzim katalizörlüğünde AMP'den adenozin sentezlenmektedir. İntrasellüler ve ekstrasellüler adenozin seviyesi equilibrative nükleotit transporter (ENT) ile dengelenmektedir¹³.

Adenozin fizyolojik etkilerini A1, A2, A3 reseptörleri üzerinden yapmaktadır. A2 reseptörü G5 proteinine bağlanarak adenilat siklazı (AC) aktive etmektedir. Sonuç olarak aktive adenilat siklaz ATP'nin cAMP'ye dönüşümünü sağlayarak, A2 reseptörü aracılığı ile düz kasta relaksasyon yapmaktadır. A1 reseptörü G1 ve GO, A3 reseptörü ise G1 ve Gq proteinlerine bağlanarak, ATP'den cAMP oluşumunu aktive eden adenilat siklazı inhibe etmekte ve azalan cAMP düz kasta kontraksiyona eğilimi arttırmaktadır^14,15. Adenozin fonksiyonunu tamamladıktan sonra hem ekstrasellüler hem de intrasellüler ortamda adenozin deaminaz (ADA) enzimi aracılığıyla inosine, ayrıca intrasellüler adenozin kinaz (ADK) enzim aracılığıyla AMP'ye ve s-adenozin-homosistein hidrolaz (SAHH) aracılığıyla da adenozin-homosisteine metabolize olmaktadır¹³. Priapizm patofizyolojisinde iskemiye bağlı olarak adenozin sentezinde artış ve/veya yıkımında azalmanın olası etkenlerden biri olabileceği bildirilmektedir. İskemik priapizmde hipoksik kavernozal dokuda uzamış penil ereksiyon devamlılığını sağlayan lokal adenozin düzeyinde artış olduğu tesbit edilmiştir¹⁶. Phatarpekar ve arkadaşları deneysel priapizm modellerinde adenozin deaminaz (ADA) enzim defektine bağlı olarak, adenozin seviyesinde artış olduğunu ve artan adenozin seviyesine bağlı olarak ta, A2B reseptörlerinin uyarılmasıyla priapizm ortaya çıktığını belirlemişlerdir. ADA enzim defekti olan orak hücre anemili ratlara, polyethylene glycol–modified adenozin deaminaz (PEG–ADA) uygulanması sonucuda, adenozin seviyesinin azalmasına bağlı olarak priapizm ataklarının engellenebileceği saptanmıştır¹³. Orak hücre anemili sıçanlarda, ADA enzim bozukluğuna bağlı olarak adenozin seviyesi artmaktadır. Yükselen adenozin seviyesine bağlı olarak A2B reseptör aktivitesinde ve priapik aktivitede artış gözlenmiştir¹⁷. Dai ve ark.¹⁸ kavernozal dokularda artan oranlardaki Adenozin'in A2B reseptörü yolu ile ereksiyonu uzattığını bildirmişlerdir. Yine bu çalışmada Adenozin'i yıkan ADA enziminin modifiye şekli PEG-ADA (polyethylene glycol-modified) tedavisi ile ereksiyonun sonlandığını bildirmişlerdir. Bu etkinin kavernozal dokularda Adenozin'in deaminaz enzimi tarafından yıkılmasıyla ortaya çıktığı saptanmıştır. Adenozine bağlı tümesans oluşturulan bir çalışmada adenozin reseptör antagonisti olan teofilin, adenozine bağlı penil tümesansı inhibe etmiştir¹⁷. Teofilin uygulanan başka bir deneysel iskemik priapizm modelinde kavernozal düz kas hücrelerinde ADA düzeyi azalmış olarak saptamış ve yine kavernozal düz kas hücrelerinde adenozine bağlı apoptozisin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olduğu saptanmıştır¹⁹. Bundan dolayı adenozin deaminaz enzim aktivitesini arttıran veya adenozin seviyesini azaltacak manipülasyonlar, priapizm tedavisinde yeni araştırma konuları olacaktır.

3. HO1-CO yolağı:
Heme proteini, demir ve protoporfirin-IX kompleksinden oluşan ve canlı hücrelerde çok önemli fonksiyonları olan hemoproteinlerin yapısında yer almaktadır. Başlıca hemoproteinler; oksijen taşınmasında rol alan hemoglobin, oksijen metabolizmasında rol oynayan oksidaz, peroksidaz, katalaz, elektron transportunda rol oynayan sitokromdur. Heme proteini, endotel ve düz kasta bulunan hemoksijenaz (HO) enzimi aracılığı ile yıkılmaktadır. Hemoksijenaz enziminin HO1, HO2 ve HO3 olmak üzere 3 izoformu bulunup, insanlardaki en önemli izoform HO1'dir. Hipoksi, stres ve reaktif oksijen ürünlerinin varlığında HO1 düzeyi artmakta ve HO1 heme proteinini yıkarak CO, Fe(II) ve biliverdinin açığa çıkmasına neden olmaktadır²⁰. Oluşan CO, NO benzeri bir gazotransmitter olup bazı hücresel fonksiyonları regüle etmektedir. Ancak CO yarı ömrü NO'e oranla oldukça kısadır. İskemi sonucu artan HO1 aktivitesi ile ortaya çıkan CO, guanilat siklazı aktive ederek c-GMP artışına yol açıp, K kanal aktivitesini arttırarak ya da sitokrom p450 monooksijenaz yolunu inhibe ederek düz kas relaksasyonuna neden olmaktadır²¹. Ayrıca CO ile NO arasında da çeşitli feedback mekanizmalarıyla karşılıklı etkileşim söz konusudur²⁰.

Deneysel priapizm modellerinde artmış HO1-CO etkinliğinin geç dönem priapizmde rol oynayabileceği bildirilmiştir²⁰. Jin ve ark.²¹ özellikle ratlarda oluşturulan deneysel priapizm modellerinin 24 saatlik geç dönemlerinde kavernozal dokuda HO1 aktivitesini kontrol grubuna göre altı kat yüksek oranlarda belirlemişlerdir. Artmış olan bu HO1 aktivitesininde, kavernozal dokuda yüksek oranlarda ortaya çıkarttığı CO'in, priapizmin geç dönemlerinde etkin olabileceğini bildirmişlerdir. Bu deneysel çalışmalar esas teşkil etmek üzere geç dönem priapizmde, bir savunma mekanizması olarak ortaya çıkmış olan HO1-CO yolağının bloke edilmesinin tedavide kullanılabileceği gündeme gelmiştir. Özellikle HO1'in, tin-protoporfirin ve Zn-protoporfirin gibi klasik metalloporfirinlerle non-selektif olarak, imidazol-dioksolonaz gibi yeni grup kimyasal bileşiklerle selektif olarak inhibe edildiği ve bunların priapizmde koruyucu etkisinin olduğu bildirilmiştir²¹. Ma ve Qin'in²² 2009 yılında yaptıkları çalışmada 45 micromol/kg/gün Zn-protoporfirin verilen ratlarda 7.gün sonunda penil dokudaki CO ve cGMP seviyelerinin azalmış olduğu gösterilmiştir. Aziz ve Mostafa'nın 2006 yılında yaptıkları çalışmada sadece sildenafil ve sildenafil ile birlikte Zn-protoporfirin verilen ratlarda HO-1 ve cGMP aktivitesi karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada sildenafil verilen ratlarda HO-1 ve cGMP düzeyi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde artarken, buna karşılık sildenafil ile birlikte Zn-protoporfirin verilen ratlarda HO-1 ve cGMP düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olduğu görülmüştür²³. Zn-protoporfirin uygulanan başka bir deneysel iskemik priapizm modelinde, kavernozal düz kas hücrelerinde HO-1 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olarak saptanmış ve yine kavernozal düz kas hücrelerinde HO-1'e bağlı apoptozisin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olduğu saptanmıştır¹⁹.

Kavernozal düz kas kontraksiyonunda azalmaya yol açan mekanizmalar
1. Endotelin etkinliği: Endotelin-1 (ET-1), endotelin dönüştürücü enzim tarafından prepro ET-1'den sentezlenen 21 amino asitli bir peptiddir. Upregülasyonu, düz kas vazokonstriksiyonuna ve hipertrofisine ve ayrıca fibrozis ve inflamasyona katkıda bulunur^24,25. ETA ve ETB olmak üzere iki farklı guanin nükleotid bağlayıcı (G) proteine bağlanan reseptörü vardır. Bu iki reseptörün yerleşim yerleri ve endotelin peptidleri bağlama affiniteleri değişiktir^25-27. ETA reseptörleri esasen damar düz kas hücrelerinde bulunur ve vazo-konstriksiyonu uyarır^24-29. ETB reseptörleri ise esasen endoteliyal hücrelerde bulunur ve NO ve PGI2 üretimini artırmak yoluyla vazodilatasyona ve antiproliferatif etkilere yol açar^24,29. Normal organ sistemlerde ET1, ETA reseptörleri üzerinden vazokonstriktör etki meydana getirmektedir. Ancak hipoksi gibi patolojik durumlarda ET-1 bir savunma mekanizması rolü üstlenerek, ETB reseptörü üzerinden vazodilatasyon ortaya çıkartmaktadır. Flippi ve ark.³⁰ 24 saatlik hipoksi sonrası kavernozal dokuda endotelin B sensitivitesinin arttığını ve Endotelin-1'in kontraktilite etkisinin azaldığını bildirmişlerdir. Endotelin B'nin özellikle NO üzerinden bu relaksasyonu sağladığını belirlemişlerdir.

Bosentan, endotelin reseptörlerini bloke edip vazodilatasyon ve antiproliferatif etki gösteren nonselektif bir endotelin reseptör blokörüdür³¹. Bosentan uygulanan bir çalışmada kavernozal düz kas hücrelerinde ET-1 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olarak saptanmış ve yine kavernozal düz kas hücrelerinde apoptozisin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmış olduğu belirlenmiştir¹⁹. Ünüş ve ark.³² oluşturdukları deneysel priapizm modelinde, nonselektif endotelin reseptör blokeri olan Bosentan'ın artan dozlarda, artan oranlarda kavernozal düz kas kontraksiyonunu arttırdığını saptamışlardır. Artmış kavernozal düz kas kontraksiyonunun, ET1'in hipoksi nedeniyle ön planda uyardığı ETB resöptörlerinin bloke edilmesi sonucu ortaya çıktığını bildirmişlerdir.

2. Azalmış NE cevabı: Penil arteriyel ve sinüzoidal düz kaslarda kontraksiyon yaparak tümesansı sonlandıran en önemli mediatör norepinefrindir⁶. Penil arteryel düz kaslarda hem alfa hem de beta adrenerjik lifler ve reseptörler bulunmakla birlikte alfa reseptörlerinin beta reseptörlerinden on kat daha yüksek oranda bulunduğu belirlenmiştir³³. Norepinefrin, düz kas hücre zarındaki alfa 1 ve alfa 2 reseptörlerine bağlanarak etkinlik göstermektedir. Alfa 1 reseptörlerin uyarılması ile G-proteine bağlı fosfolipaz C aktivasyonu sağlanmakta ve bu da 1, 4, 5-inositol trifosfat oluşumunu uyararak hücre içi depolardan kalsiyum iyonu salınması sonucu vazokonstriksiyona sebep olmaktadır. Ayrıca alfa 2 reseptör uyarımı adenilat siklaz enzimini inhibe ederek siklik adenozin monofosfat (cAMP) oluşumunu azaltarak penil detümesans oluşumuna katkıda bulunmaktadır³⁴. Priapizm patogenezinde uzamış ereksiyona sebep olacak artmış düz kas relaksasyonu yanında detümesansı sağlayacak kontraksiyon mekanizmalarındaki azalmanın da etkin olabileceği bildirilmektedir. Muneer ve ark.³⁵ özellikle penil kavernozal düz kas hücrelerinin uzamış priapizm süresi ile orantılı olarak, NE'ye azalan oranlarda cevap verdiğini belirlemişlerdir. Kontrol grubunda arttırılan fenilefrin dozlarına kontraksiyon yanıtının da artan oranlarda saptandığı, ancak priapizm süresine bağlı olarak fenilefrin doz artırımına, artan düz kas kontraksiyon cevabının saptanmadığını bildirmişlerdir.

3. Konvansiyonel PDE5 yolunda disregülasyon: Penil düz kas relaksasyonu ve dolayısıyla ereksiyonda en etkin rol oynayan cGMP, fosfodiesteraz enzimi (PDE) tarafından hidrolize edilerek inaktif form olan GMP'ye yıkılmaktadır. Vücuttaki pek çok organ doku sisteminde toplam 11 PDE izoenzimi bulunmaktadır. Peniste daha ziyade etkin olan izoenzim PDE5'tir. Dolayısıyla penil düz kas relaksasyon ve kontraksiyon regülasyonunda cGMP kadar PDE5 enzimi de etkin rol oynamaktadır³⁶. PDE5 sentez veya fonksiyonel disregülasyonlarının erektil disfonksiyon veya priapizmde etkin olabileceği bildirilmiştir³⁷. PDE5 enziminin fonksiyonel aktivasyonunda, PDE5 enziminin fosforilasyonu önemli rol oynamaktadır. Ayrıca cGMP'nin allosterik bölgeye bağlanmasının, PDE5 katalitik etkinliğini on kat arttırdığı bildirilmiştir³⁷. Bunun yanında PDE5 enziminin deaktivasyonu, protein fosfataz 1 (PP1) enzimi tarafından defosforile edilerek ya da caspase 3 enzimi tarafından hidrolize edilerek gerçekleştirilmektedir. Priapizm etyopatogenezinde bu enzimin fonksiyonel regülasyon mekanizmalarındaki patolojilerin etkin olabileceği bildirilmiştir³⁷. Özellikle orak hücre anemili hastalarda penil NO-cGMP yolağında disregülasyon olduğu belirlenmiştir. Bazal cGMP oluşumu normal sınırlarda olmayan orak hücre anemili hastalarda, orantısız cGMP sentezine bağımlı olarak, PDE5'te bir disregülasyon ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla bazal seviyenin üzerinde cGMP salınımına sebep olabilecek, noktürnal penil tümesans gibi fizyolojik süreçlerde kavernozal dokularda disregüle halde bulunan PDE5 tam etkinlik gösterememekte ve artmış bir vazodilatasyon sonucu uzamış ereksiyon ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla çeşitli yollarla cGMP-PDE5 regülasyonunun optimum şartlarda sağlanması, özellikle orak hücre anemili hastalarda tekrarlayan priapizm ataklarını engellemede etkin olabilecektir⁶.

Bialecki ve Bridges^38, 50 mg sildenafilin orak hücre anemili hastalarda tekrarlayan priapizm ataklarını önlediğini bildirmişlerdir. Burnett ve arkadaşları da günlük 25 veya 50 mg sildenafil veya haftada 3 defa 5 mg tadalafil tedavisi ile 3-11 ay takip sonucunda, orak hücre anemili hastalarda priapizm nüksünde belirgin azalma görüldüğünü rapor etmişlerdir³⁹. Yine testiküler nukleer reseptör 4 (TR4) expresyonunda bozukluk olan ratlarda gözlenen priapizmin, orak hücre anemili hastalarda olduğu gibi penil NO-cGMP yolağındaki disregülasyondan kaynaklandığı belirlenmiştir⁴⁰.

1) Pryor J, Akkus E, Alter G, et al. Priapism. J Sex Med 2004; 1: 116-20.

2) Broderick GA, Harkaway R. Pharmacologic erection: time-dependent changes in the corporal environment. Int J Impot Res 1994; 6: 9-16.

3) Muneer A, Cellek S, Doğan A, et al. Investigation of cavernosal smooth muscle dysfunction in low flow priapism using an in vitro model. Int J Import Res 2005; 17: 10-8.

4) Spycher MA, Hauri D. The ultrastructure of the erectile tissue in priapism. J Urol 1986; 135: 142-7.

5) Cherian J, Rao AR, Thwaini A, et al. Medical and surgical management of priapism. Postgrad Med J 2006; 82: 89-94.

6) Ozan T, Fırdolaş F, Orhan İ. Deneysel Çalışmalarda Priapizm: Kliniğe Yansımalar. Turk Urol Sem 2011; 2: 281-7.

7) Ul-Hasan M, El-Sakka AI, Lee C, et al. Expression of TGF-beta 1 m-RNA and ultrastructural alterations in pharmacologically induced prolonged penile erection in a canine model. J Urol 1998; 160: 2263-6.

8) Sanli O, Armagan A, Kandirali E, et al. TGF-beta1 neutralizing antibodies decrease the fibrotic effects of ischemic priapism. Int J Impot Res 2004; 16: 492-7.

9) Montague DK, Jarow J, Broderick GA, et al. American Urolo-gical Association guideline on the management of priapism. J Urol 2003; 170: 1318-24.

10) Teng RB, Zhang XH. Oxytocin and male sexual function. Zhonghua Nan Ke Zue 2011; 17: 558-61.

11) Burnet A, Tillman SL, Chang TS, et al. Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in the autonomic innervation of the human penis. J Urol 1993; 150: 73-6.

12) Claudino MA, Franco-Penteado CF, Priviero FB, et al. Upre-gulation of gp91phox subunit of NAD(P)H oxidase contributes to erectile dysfunction caused by long-term nitric oxide inhibition in rats: reversion by regular physical training. Urology 2010; 75: 961-7.

13) Phatarpekar PV, Wen J, Xia Y. Role of adenosine signaling in penile erection and erectile disorders. J Sex Med 2010; 7: 3553-64.

14) Patole S, Lee J, Buettner P, et al. Improved oxygenation following adenosine infusion in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Biol Neonate 1998; 74: 345-50.

15) Tiejuan Mi, Shahrzad Abbasi, Hong Zhang, et al. Excess adenosine in murine penile erectile tissues contributes to priapism via A2B adenosine receptor signaling. J Clin Invest 2008; 118: 1491-501.

16) Filippi S, Mancini M, Amerini S, et al. Functional adenosine receptors in human corpora cavernosa. Int J Androl 2000; 23: 210-7.

17) Chiang PH, Wu SN, Tsai EM, et al. Adenosine modulation of neurotransmission in penile erection. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 357–62.

18) Yingbo Dai, Yujin Zhang, Phatarpekar MS, et al. Adenosine Signaling, Priapism and Novel Therapies. J Sex Med 2009; 6: 292–301.

19) Karakeci A, Firdolas F, Ozan T, et al. Second Pathways in the Pathophysiology of Ischemic Priapism and Treatment Alternatives. Urology 2013; 82: 625-9.

20) Shamloul R. The potential role of the heme oxygenase/carbon monoxide system in male sexual dysfunctions. J Sex Med 2009; 6: 324-33.

21) Jin YC, Gam SC, Jung JH, et al. Expression and activity of heme oxygenase-1 in artificially induced low-flow priapism in rat penile tissues. J Sex Med 2008; 5: 1876-82.

22) Ma HB, Qin WB, Gui SL. ZnPP IX andL-NAME reduce the cGMP content in the penile tissue of rats. Zhonghua Nan Ke Xue 2009; 15: 523-5.

23) Talaat M, Farid Al-Asmar M, Taymour M, et al. Assessment of heme oxygenase-1 (HO-1) activity in the cavernous tissues of sildenafil citrate-treated rats. Asian J Androl 2007; 9: 377-81.

24) Raja SG, Dreyfus GD. Current status of bosentan for treatment of pulmonary hypertension. Ann Card Anaesth 2008; 11: 6-14.

25) Gabbay E, Fraser J, McNeil K. Review of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension. sc Health Risk Manag 2007; 3: 887-900.

26) Chan SY, Loscalzo J. Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 14-30.

27) Masaki T. The discovery of endothelins. Cardiovasc Res 1998; 39: 530-3.

28) Jeffery TK, Morrell NW. Molecular and cellular basis of pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45: 173-202.

29) Benigni A, Remuzzi G. Endothelin antagonists. Lancet 1999; 353: 133-8.

30) Filippi S, Marini M, Vannelli GB, et al. Effects of hypoxia on Endothelin–1 sensitivity in the Corpus cavernosum. Molecul Hum Repro 2003; 9: 765-74.

31) Hall SM, Davie N, Klein N, et al. Endothelin receptor expression in IPAH: effect of bosentan and epoprostenol treatment. Eur Respir J 2011.

32) Unus I, Karakeci A, Firdolas F, et al. The use of Bosentan, Theophylline and Vardenafil in the treatment of priapism. European Congress of Society for Sexual Medicine (ESSM) January 29-February 1, Istanbul, Turkey, 2014.

33) Lin CS, Lin G, Lue TF. Cyclic nucleotide signaling in cavernous smooth muscle. J Sex Med 2005; 2: 478-91.

34) Broderick GA, Gordon D, Hypolite J, et al. Anoxia and corporal smooth muscle dysfunction:a model for ischemic priapism. J Urol 1994; 151: 259-62.

35) Muneer A, Minhas S, Freeman A, et al. Investigating the effects of high-dose phenylephrine in the management of prolonged ischaemic priapism. J Sex Med 2008; 5: 2152-9.

36) Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G, et al. Sustained efficacy and tolerability of vardenafil a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor in men with erectile dysfunction: results of a randomized doubleblind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology 2003; 61: 8-14.

37) Lin CS. Phosphodiesterase type 5 regulation in the penile corpora cavernosa. J Sex Med 2009; 6: 203-9.

38) Bialecki ES, Bridges KR. Sildenafil relieves priapism in patients with sickle cell disease. Am J Med 2002; 113: 252.

39) Burnett AL, Bivalacqua TF, Champion HC, et al. Longterm oral phosphodiesterase 5 inhibitor therapy alleviates recurrent priapism. Urology 2006; 67: 1043-8.

40) Loretta L Collins, Yi-Fen Lee, HueiJu Ting et al. The roles of testicular nuclear receptor 4 (TR4) in male fertility-priapism and sexual behavior defects in TR4 knockout mice. Reprod Biol Endocrinol 2011; 9: 138.