Diabetes Mellitus insülin sekresyonu, insülinin etkisi veya her ikisindeki bozukluklardan kaynaklanan hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Diyabetteki kronik hiperglisemi özellikle göz, böbrek, sinir, kalp ve kan damarları gibi bazı organlarda ve dokularda uzun dönemde hasar, disfonksiyon ve yetmezliğe neden olur
13. Diyabetin başta gelen hedefi böbreklerdir ve böbrek yetmezliği bu hastalığa bağlı ölüm nedenleri arasında miyokardiyal enfarktüsten sonra ikinci sırada gelmektedir
14.
Diyabet Reaktif Oksijen Türleri (ROS)'nin üretiminde artış, antioksidan savunma mekanizmalarının yetersizliği ve sonuçta artmış oksidatif stresle ilişkilidir15. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, artmış lipid peroksidasyonun ve serbest oksijen radikallerinin, birçok hastalığın patogenezinde rol aldığını göstermiştir. Lipid peroksidasyonu sonucu hücre zarının yapısı ve akışkanlığı bozularak, kalsiyum hücre içine girer. Hücre içi Ca+2 artması sonucu proteazlar aktive olup hücre iskeletinde hasar meydana gelir16,17.
TRP kanalları, renal Ca+2-Mg iletimi, kan basıncının düzenlenmesi, tat, koku ve sesin algılanması, gen ekspresyonu ve salgılanması, apoptozis gibi önemli hücresel süreçlerde ve yaygın olarak bilinen 2. haberci mekanizmada, iyon giriş çıkışı gibi birçok mekanizmada rol oynar18,19.
TRPM2, hidrojen peroksid (H2O2) aracılı endotel hücresi ölümünde anahtar moleküldür20. Bu süreçte hücre içi Ca+2 iyonu artışı hücre ölümüne kadar varabilen patofizyolojik olayların başlatıcısıdır21. Özellikle oksidatif stres ürünüyle aktive olması, iskemik çalışmalarda bu kanalın önemini arttırmış ve yapılan çalışmalar TRPM üzerinde yoğunlaştırılmıştır22,23.
Oksidatif stres, TRPM2 iyon kanallarının açılmasına neden olup intraselüler Ca+2 iyonlarının artışını sağlamaktadır24,25. Son dönem böbrek yetmezliğinde oksidatif stres önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir. Kronik böbrek hastalarında kullanılan anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerlerinin oksidatif stresi azaltmaya yönelik olumlu etkileri tesbit edilmiştir26.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında deneysel diyabet oluşturulan sıçan böbrek dokusunda TRPM2 immünreaktivitesinde artış gözlendi. Diyabetik grup ile karşılaştırıldığında losartan verilen tedavi grubunda TRPM2 immünreaktivitesinde azalma izlendi.
Yapılan çalışmalarda deneysel diyabetik böbrek dokusunda TRPM2 immünreaktivitesinin arttığı gösterilmekle beraber tedavide kullanılan enalaprilin böbrekte TRPM2 immünreaktivitesini azalttığı, bu etkinin enalaprilin antioksidan etkisine bağlı olduğu vurgulanmıştır27,28. Losartanın antioksidan etkisi bilinmektedir12. Çalışmamızda losartan verilen grupta TRPM2 immünreaktivitesinin azalması losartanın antioksidan etkisine bağlı olabilir.
TRPV1, nonspesifik iyon kanalı olup kapsaisine spesifik bir reseptör olduğu bilinmektedir29. TRPV1'in rat beta hücrelerinden ve nöronlardan salındığı gösterilmiştir30. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda kapsaisin tarafından aktive edilen TRPV1 düzeyinin oksidatif hasarı takiben yükselme eğiliminde olduğu bildirilmiştir31. TRPV1'i aktive eden ilaçların ve/veya TRPV1 tarafından aktive edilen süreçlerin böbrekleri iskemik hasardan korucuyu etki gösterdiği bilinmektedir11. Zira kapsaisin gibi TRPV1 agonistlerinin akut iskemi-reperfüzyon hasarında ve oluşan inflamatuar yanıtı baskılamada koruyucu bir rol oynadığı gösterilmiştir32,33.
Bununla birlikte TRPV1 aktivasyonunun, adipogenez ve obeziteyi önlediği, endotel aracılı vazorelaksasyonu düzelttiği, hipertansiyon gelişimini engellediği ve vasküler lipid birikimini azaltarak aterosklerotik süreci zayıflattığı görülmüştür34-37.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında deneysel diyabet oluşturulan sıçan böbrek dokusunda TRPV1 immünreaktivitesinde belirgin olarak azalma gözlendi. Diyabetik grup ile karşılaştırıldığında losartan verilen tedavi grubunda TRPV1 immünreaktivitesinde herhangi bir değişiklik izlenmedi. Diyabetik gruptaki TRPV1 immünreaktivitesindeki azalmanın diyabetik nefropatide artan oksidatif hasarı engellemeye yönelik koruyucu bir özelliği olabilir.
Sonuç olarak, bu çalışmada kontrollerle karşılaştırıldığında, STZ ile oluşturulmuş DM'lu sıçan böbrek dokusundaki TRPV1 immünreaktivitesinde belirgin bir azalma, TRPM2 immünreaktivitesinde ise artış gözlenmiştir. Diyabette böbrek dokusunda belirlenen TRPV1 ve TRPM2 immünreaktivitesindeki bu değişiklikler diyabetik nefropatinin patofizyolojik mekanizmasına iyon kanalların da katılabileceğini düşündürmektedir. Gelecekte daha ileri ve kapsamlı çalışmalarla, diyabette iyon kanalları ile ilişkili patofizyolojik mekanizmalar aydınlatılabildiği takdirde, diyabetik nefropatiyi önlemek amacıyla iyon kanallarıyla ilişkili tedavi yaklaşımları da denenebilecektir.
)
)
)
)
)
)
)
)