İyonize radyasyon reaktif oksijen radikallerinin yapımını arttırarak oksidatif strese sebep olmakta ve çeşitli organlarda disfonksiyonlara yol açabilmektedir
11. Gama radyasyon canlı dokuda DNA hasarı, genomik instabilite, apoptozis, inflamasyon gibi patolojilere serbest oksijen radikalleri (SOR)'nin oluşumu vasıtasıyla yol açabilmektedir. Bu hasarlarda asıl sorumlu suyun radyolizisi sonucu oluşan hidroksil radikali, superoksid anyonu ve hidroperoksil radikalleridir
12. Klinikte tanısal ve tedavi amacıyla kullanılan radyasyonun SOR gibi oksidan moleküllertin seviyesinde artışa yol açtığı ve glutatyon (GSH), süper oksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi antioksidanların seviyelerinde azalmaya neden olduğu Srinivasan ve ark.'nın
13 yaptıkları bir çalışmada ortaya konmuştur. Sonuçta iyonize radyasyon maruziyeti ile dokularda oksidan stresin arttığı ve antioksidan enzimlerin azaldığı bilinmektedir.
Reaktif oksijen türlerini ve bunların meydana getirdiği hasarı önlemek için vücutta bazı savunma mekanizmaları geliştirilmiştir. Bunlar antioksidan savunma sistemleri olarak bilinmektedirler. Antioksidan moleküller endojen ve eksojen kaynaklı yapılar olup, oluşan oksidan moleküllerin neden olduğu hasarı hem hücre içi hem de hücre dışı savunma ile etkisiz hale getirirler. Hücre içi serbest radikal toplayıcı enzimler asıl antioksidan savunmayı sağlamaktadır. Bu enzimler süperoksit dismutaz, glutatyon-S-transferaz, glutatyon peroksidaz, glutatyon redüktaz, katalaz ve sitokrom oksidazdır14. Ghrelin vücutta, karaciğer dahil çok sayıda organda bulunan peptid yapıda ve antioksidan özellikleri olan bir hormondur8. Ghrelin bu etkisini antioksidan enzim sistemlerini indükleyerek göstermektedir15. Ayrıca polimikrobiyal sepsiste plazmada norepinefrin düzeylerinin arttığı16 ve radyasyon maruziyeti sonrası oluşan doku hasarını takiben gelişen sepsiste ortaya çıkan norepinefrin seviyesi artışının uygulanan intravenöz ghrelin ile %35 oranında azaltıldığı ortaya konmuştur17.
Karaciğer diğer organlarla karşılaştırıldığında rölatif olarak daha radyosensitif bir organdır ve radyasyon maruziyetinden sonra bu organın metabolik fonksiyonlarında ölçülebilen derecede değişiklikler oluşur18.
Hepatosellüler karsinom tedavisinde radyoterapi, radyasyonun indüklediği karaciğer hastalığı riski nedeniyle oldukça sınırlı seviyede kullanılmaktadır19. Karaciğerde radiogenik kanser riski genelde maruz kalınan doza bağımlı olmakla beraber, risk modelinde belirsizliklerin de olduğu bilinmektedir20.
Karaciğerde ve vücudun diğer organlarında meydana gelen oksidatif strese karşı vücutta antioksidanların üretimi arttırılmaktadır21. Srinivasan ve ark.22, izole sıçan hepatositlerinde in vitro ortamda yaptıkları bir çalışmada antioksidan savunma mekanizmasının SOR toksisitesini azalttığını ve sonuçta meydana gelecek olan radyasyon hasarından koruyucu rol oynadığını ortaya koymuşlardır. Mohammad ve ark.23 düşük doz X-ray uyguladıkları farelerde oksidatif hasarın meydana geldiğini ve antioksidan etkiye sahip olan karpuz (Citrullus lanatus) suyu verilen farelerde bir lipid peroksidasyon ürünü olan malondialdehid (MDA) seviyelerinin azaldığını saptamışlardır. Fareler 10 Gy radyasyona maruz bırakıldıklarında MDA seviyesinin anlamlı derecede arttığı, birer antioksidan olan GSH, SOD ve katalaz oranlarının da anlamlı derecede azaldığı Das ve arkadaşları tarafından ortaya konmuştur24. Aynı çalışmada, karaciğer dokularının histopatolojik incelemesinde, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında piknotik, multilobule, dens ve hematoksilenden zengin boyama paterni gösteren nukleus dikkati çekmiştir. Ayrıca karaciğer dokusunda hepatositlerde şişme, membran yapısında bozulma ve sinuzoidal aralıkta genişleme tespit edilmiştir24. Berbee ve ark.25 iyonize radyasyon uygulamasının vücutta endojen bir antioksidan molekül olan Tetrahydrobiopterin (BH4) seviyelerini anlamlı derecede azalttığını ortaya koymuşlardır. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada radyasyon maruziyetinden 24 saat sonra karaciğer dokusunda redükte glutatyon seviyelerinde azalma ile beraber glukokolik asid ve N-arachidonoyl taurine miktarında artış saptanmıştır26. Bu çalışmalar ışığında iyonize radyasyon uygulamasının karaciğer dokusunda oksidatif stresi arttırdığı ve antioksidan moleküller üzerinde etkilerinin olduğu ortaya konmuştur. Biz de çalışmamızda radyasyon maruziyetinden 24 saat sonra karaciğer dokusunda, bir antioksidan hormon olan ghrelinin immunreaktivitesinde artış saptadık. Bu, artışın ghrelinin antioksidan enzim sistemlerini indükleme özelliği15 ile ilgili olabileceği kanaatindeyiz. Karaciğer dokusunda radyasyonun indüklediği mikroskobik değişikliklerin ilk birkaç haftada görülmeyebileceği, histopatolojik değişikliklerin ve fibrozisin total vücut radyasyonu uygulaması yapılan farelerde ancak 6-10 hafta sonra saptanabileceği bazı çalışmalarda ortaya konmuştur27,28. Bizim çalışmamızda ise radyasyon maruziyetinden sonra karaciğer dokusunda endojen ghrelin immunreaktivitesine bakılmış ve PET/BT uygulanan grup ile BT çekilen grupta anlamlı derecede artış olduğu tespit edilmiştir. Bu bize diğer bazı histopatolojik değişikliklerin radyasyon maruziyeti sonrası ilk birkaç haftada görülmezken, ghrelin immunreaktivitesinin bu değişikliklerden farklı olarak 24.saatte immunohistokimyasal yöntemlerle arttığının saptanabileceğini göstermektedir.
Obay ve ark.29 yaptıkları bir çalışmada sıçanların eritrosit, karaciğer ve beyin dokularında, pentylenetetrazole bileşiği tarafından indüklenen oksidatif stres sonucu meydana gelen lipid peroksidasyonu ile antioksidan enzim aktivitesi ve glutatyon seviyesindeki azalmaların ghrelin tarafından önlendiğini ortaya koymuşlardır. Xu ve ark.30 da kardiyomyosit hücre kültürlerinde, ghrelinin bir lipid peroksidasyon ürünü olan MDA seviyelerini azalttığını ve antioksidan enzimler olan SOD ile katalaz seviyelerini arttırdığını ortaya koymuşlardır. Ayrıca ghrelinin karaciğerde fibrozis gelişimini azaltarak hepatoprotektif etkilerinin olduğu da bazı çalışmalarda gtösterilmiştir31. Li ve ark.32 radyasyon uygulanan farelerde, uygulama sonrası 16.saatte, testis dokusunda MDA' da artış ile birlikte antioksidan enzimlerde yükselme saptamışlardır. Bu artış yine 16.saatte bakılan ghrelin seviyesindeki artışla paralel olarak bulunmuştur. Ayrıca ghrelin reseptör antagonisti [D-Lys-3]-GHRP-6 (D-GHRP) verilen farelerde radyasyon sonrası 16.saatte TUNEL metodu ile bakılan apoptozis miktarında anlamlı derecede artışın olduğu tespit edilmiştir33. Benzer şekilde biz de 24.saatte baktığımız ghrelin immunreaktivitesinde artış saptadık. Bütün bu sonuçlar, ghrelinin radyasyon sonrası gelişen oksidatif strese erken cevapta etkili olduğu kanısını uyandırmaktadır.
Sonuç olarak; BT ve PET/BT görüntülemesinin karaciğerde ghrelin seviyesini arttırdığı, FDG uygulamasınınghrelin seviyesini değiştirmediği, ghrelin immünreaktivisindeki bu değişikliklerin radyasyonun karaciğer dokusunda meydana getireceği histopatolojik değişiklerin mekanizmasına ghrelinin katılabileceği ve ileride farklı radyasyon doz ve süreleri ile çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğu kanatine varılmıştır.
)
)
)
)
)
)
)