Retinoidlerin serum lipid düzeyleri üzerine etkisi, özellikle son yıllarda bir çok çalışmayla gösterilmiştir
11-14. Bu çalışmalarda LDL, kolesterol ve trigliserit düzeylerinde anlamlı yükselmeler saptanmıştır. HDL düzeyinin ise bazı çalışmalarda değişmediği, bazılarında ise yükseldiğine ait bilgiler mevcuttur
1, 2, 11-14. Retinoidlerin Lp(a) düzeyi üzerine etkisini araştıran çalışma sayısı oldukça azdır. Lp(a) düzeyinin arttığını ve azaldığını gösteren farklı çalışmalar vardır
1,15,16.
Çalışmamızda retinoidlerin LDL, kolesterol, trigliserit, HDL ve Lp(a) serum düzeyleri üzerindeki etkisini araştırdık. Elde edilen sonuçlar LDL, kolesterol ve trigliserit serum düzeylerinin retinoid kullanımına bağlı olarak arttığını gösterdi. Çalışmamızda yapılan değerlendirmelerle serum lipit düzeylerinin kilogram başına alınan ilaç düzeyinden belirgin olarak etkilendiği, özellikle kilograma 0.4 mg’nin üzeri değerler için etkilenmenin istatistiksel olarak da anlamı olduğu saptandı. Retinoid tedavisi alan olgularda serum lipitlerinde meydana gelen yükselmelerde ve tedavi öncesi KAH riski olan olgularda tedavi başlangıç ve idame dozlarının 0,4 mg/kg altında tutulması, serum lipitlerine bağlı yan etkilerden korunulmasını sağlayacaktır. Ancak bu dozda yeterli tedavi sağlanamayan olgularda tedavi dozunun yükseltilmesi gerekse bile, kısa süreli yüksek doz kullanımı sonrasında idame için 0,4 mg/kg altına düşülmesi yüksek serum lipit düzeylerinin düşmesine ve dolayısıyla doza bağlı gelişebilecek yan etkilerden kaçınılabilmesine imkan sağlayacaktır.
Aylık kümülatif dozların serum lipid düzeylerinde saptanan değişimlerin oluşumunda etkili olmadığı istatiksel olarak belirlendi . Bu sonuçtan yola çıkarak uzun süre tedavi kullananlarda, toplam doza bağlı olarak ateroskleroz riskinin oluşmadığı veya artmadığını söyleyebiliriz. Bu bulgu da, yan etkiler yönünden olguların korunmasını sağlayacağı için, tedavinin düşük dozlarda ve uzun süreli planlanması fikrini desteklemektedir.
Yapılan çalışmalarda HDL düzeyinin azaldığı ya da değişmediğine dair farklı sonuçlar bildirilmiştir 17-19. Çalışmamızda HDL düzeylerinin, ölçülen bütün aylar değerlendirildiğinde istatiksel olarak anlamlı değişiklik göstermediği saptandı (p<0.05). Tedavi öncesi serum Lp(a) düzeyleri 20 mg/dl altında olan olgularda, Lp(a) düzeyi 20 mg/dl üzerinde olan olgulara göre serum Lp(a) düzeyleri tedaviye bağlı olarak nadiren 30 mg/dl’nin üzerine çıkmaktadır. Lp(a) düzeyi tedavi öncesinde 20 mg/dl’nin üzerinde olan olgularda, bu düzey tedavi sırasında KAH için risk sınırı olarak kabül edilen 30 mg/dl’nin birkaç katına ulaştı. Tedavi kesildikten sonraki 2. ve 4.ay kontrollerinde bu değerler tedavi öncesi düzeyine yakın düzeylere döndü. Elde edilen veriler serum Lp(a) düzeyi yüksek olgularda retinoid tedavisinden sakınılması gerektiğini işaret etmektedir. Olgular KAH açısından başka risk faktörleri taşıyorlarsa, retinoid tedavisinin relatif olarak kontrendike kabül edilmesinin uygun olacağı kanısındayız. Eğer retinoid tedavisi almaları mutlaka gerekiyorsa, bu olgularda düşük dozlarla tedavi sürdürülmelidir. Serum lipit düzeylerinde erken ve belirgin yükselme olabileceği akılda tutularak, Lp(a) için etkisiz olsa bile diğer serum lipitleri açısından, diyet ve antilipidemik tedavi uygulanmalıdır. Retinoid tedavisi başlanacak olgularda standart olarak önerilen tetkikler dışında Lp(a) düzeylerinin, tedavi başlangıcı ve takibinde ölçülmesinin gerekliliği çalışmada ortaya konmuştur.
Lp(a), yapılan anjiografik incelemeler ışığında direkt olarak aterom plakda intakt bir partikül olarak direk gösterilmiştir. Serebro vasküler olaylarda da Lp(a), bir risk faktörü olarak belirtilmiştir 20-22. Bu etkisi fibrinolizisi inhibe edip fibrin oluşumunu arttırması ile açıklanabilir, özellikle zemininde insüline bağımlı diabet ve diabetik nefropatisi olanlarda Lp(a)’ya bağlı serebral iskemik atak riski artmaktadır 22. Retinoid kulanımı ile artan Lp(a) düzeylerine bağlı olarak risk grubundaki olgularda emboli ve tromboz gelişme ihtimalinin olduğu unutulmamalıdır. İskemik kalp ve damar hastalığı, geçirilmiş emboli ve tromboz öyküsü olan olgularda retinoid tedavisinin kar-zarar oranı tekrar düşünülerek önerilmesi uygun olacaktır. Olgularda retinoid başlamadan önce vaskülit, iskemik damar hastalığı, sigara hikayesi, geçici iskemik atak özellikle sorgulanmalıdır.
Lp(a)’nın KAH üzerindeki belirgin etkisinin yanında dikkat çekici bir özellikte, Lp(a)’nın LDL reseptörlerine afinitesinin LDL’den daha fazla olmasıdır. Lp(a) LDL ile aynı mekanizmayı kullanarak aterom plağın öncü hücresi olan köpük hücrelerinin oluşumunu arttırmaktadır 8. Çalışmamızda LDL ve Lp(a) serum düzeylerindeki yükselmeler paralellik göstermiştir. Ayrı ayrı AS ve KAH için risk oluşturan bu lipitlerin serum düzeylerinin birlikte yüksek seyretmesi AS ve KAH gelişimi yönünden oluşturulan riski arttırmaktadır. LDL düzeyinin 190 mg/dl üzerinde olması KAH gelişiminde önemli bir risk faktörü olarak belirtilmiştir 23. Çalışmamızda retinoid tedavisi sırasında LDL düzeyi bu değerin üzerinde olan olgular saptandı. Yüksek seviyelerde LDL saptanması Lp(a) düzeyi hakkında belirgin bir fikir verebildiği için tedavi dozunun düşürülmesi veya tedavinin kesilmesi açısından kolay ve Lp(a) ya göre daha rahat ulaşılabilen bir değerlendirme parametresi olarak kabul edilebilir, retinoid kullanan olguların değerlendirmelerinde kullanılabilir.
Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, Lp(a) yüksekliği kolesterol düzeyinin yüksekliğinin de bir göstergesi olabilmektedir. Kolesterol ve Lp(a) düzeyleri pozitif bir korelasyon içindedir 9. Kolesterol ve Lp(a) düzeyinin paralel yükseldiği çalışmamızda da bulunmuştur. Diyetle Lp(a) düzeylerini düşürülmesi mümkün olmamasına rağmen alınan anti lipidemikler ve diyet tedavisi ile Lp(a) düzeyi ile korele olan LDL ve kolesterol düzeyinin düşürülmesi faydalı olacaktır. Kolesterol düzeyleri de, LDL gibi hem Lp(a) düzeyi hakkında, dolaylı da olsa, bilgi veren, hem de ateroskleroz riski yönünden değerlendirilmesi gereken bir parametre olarak ölçülmeli ve tedavi takibinde dikkate alınmalıdır. Ancak diyet ve antilipidemik kullanan olgularda meydana gelecek değişikliklerin LDL ve kolesterol düzeylerini etkilerken Lp(a) düzeylerinde değişiklik yapmamaları, bu parametrelerin dolaylı takip parametresi olarak kullanılmalarında sakınca doğurmakta, güvenilirliklerini azaltmaktadır.
Böbrek hastalığı olanlarda Lp(a) düzeyinin yüksekliği ile proteinüri arasında korelasyon saptanmıştır 24,25. İnsülin bağımlı diabet, diabetik nefropatisi ve böbrek hastalığı olan hastaların retinoid kullanımı sırasında hasta takiplerinin önemi daha belirgin olmaktadır. Lp(a) serum düzeyi 20 mg/dl’nin üzerinde olan hastalarda retinoid kullanımı ile bu değer çok yükseldiği için yukarıda belirtilen olgularda retinoidlerin tercih edilmemesi gerektiğini düşünüyoruz.
Genetik kontrol altında olduğu bilinen Lp(a) serum düzeylerinin yüksek olduğu hastalarda, diyet ve ilaçlar ile bu düzeyin düşürülemeyeceği göz önüne alınarak, tedavi öncesi Lp(a) düzeylerine bakılmasının ve yüksek Lp(a) düzeylerine sahip olgularda farklı tedavilere yönelmenin gerekliliği görülmektedir 26-29.
Çalışmamızda lipit düzeylerinin yükselmesinin doz bağımlı olduğu ve tedavi sonrasında normal düzeyine döndüğü anlaşıldı. Her iki ilacında uzun süreli kullanımının lipit parametreleri üzerindeki yan etkilerini arttırmadığı, kullanılan kilogram başına ilaç miktarının önemli olduğu sonucu göz önüne alınarak tedavinin düzenlenmesinin daha faydalı olacağını düşünmekteyiz.